Саксаглиптин аналоги


Формула саксаглиптинаРаспространенность сахарного диабета второго типа в мире растет, это связано с образом жизни людей и обильным питанием. Однако, и фармакология не стоит на месте, разрабатывая новые вещества для терапии сахарного диабета.

Один из новых классов таких веществ – инкретиномиметики, к которым относится саксаглиптин (saxagliptin).

Механизм действия инкретинов

Инкретины представляют собой гормоны человека, вырабатываемые желудочно-кишечным трактом в момент поступления в него пищи. За счет их действия увеличивается выработка инсулина, помогающего усвоиться глюкозе, которая выделяется в процессе пищеварения.

На сегодняшний день открыто два типа инкретинов:

  • ГПП-1 (глюкогоноподобный пептид-1);
  • ГИП (инсулинотропный полипептид).

Рецепторы первого находятся в разных органах, что позволяет ему проявлять более широкое действие. Второй контролируется рецепторами β-клеток поджелудочной железы.

Среди основных механизмов их действия выделяют:


  • увеличение секреции гормона инсулина клетками поджелудочной железы;
  • замедление опорожнения желудка;
  • сокращение объемов выработки глюкагона;
  • снижение аппетита и появление чувства насыщения;
  • улучшение работы сердца и кровеносных сосудов, положительное влияние на нервную систему.

При увеличении выработки инсулина глюкоза усваивается лучше, однако если она находится в норме, то процесс секреции прекращается и человеку не грозит гипогликемия. Уменьшение объемов глюкагона – антагониста инсулина, приводит к сокращению расходования гликогена печени и освобождению свободной глюкозы, параллельно способствуя увеличению расходования гликогена в мышцах. В результате глюкоза используется сразу в месте выработки, не поступая в кровь.

При замедлении освобождения желудка пища попадает в кишечник небольшими порциями, что уменьшает объемы всасывания глюкозы в кровь и, соответственно, рост ее концентрации. Поступая более мелкими партиями, она легче усваивается организмом. При этом снижение аппетита ограничивает переедание.

Воздействие на кровеносную систему пока только отмечено, но не изучено. Выяснено, что инкретины помогают β-клеткам поджелудочной железы быстрее восстанавливаться.

Получить сами гормоны в чистом виде в достаточном количестве невозможно, поэтому ученые разработали аналоги, выполняющие подобные функции:

  • воспроизводящие действие глюкогоноподобного пептида-1;
  • снижающие воздействие разрушающих ферментов, продлевая, таким образом, жизнь гормонам.

Саксаглиптин относится ко второй группе.

Формы выпуска

ОнглизаСаксаглиптин входит в состав лекарственного средства Онглизы, выступающего в качестве ингибитора ДПП-4. Это средство не состоит в Федеральном перечне льготных лекарств, но может выдаваться больным сахарным диабетом за счет финансирования местного бюджета.

Лекарство выпускается в виде таблеток с оболочкой желтоватого цвета, содержащих по 2,5 мг саксаглиптина или 5 мг его гидрохлорида. В состав входят также компоненты, оптимизирующие эффект от действующего вещества. На таблетках ставится маркировка, указывающая их дозировку.

Таблетки упаковываются в блистер по 10 штук и картонную упаковку.

Показания и противопоказания

Препараты на основе саксаглиптина рекомендуются к применению при:

  1. Преддиабетической стадии, когда традиционные меры, включающие режим питания, физические нагрузки и прочие рекомендации не помогают. Средство позволяет остановить разрушение β-клеток и тем самым затормозить процесс развития сахарного диабета второго типа;
  2. Наличии диагностированного заболевания. В этом случае средство может использоваться в качестве самостоятельного лекарства или в сочетании с иными препаратами:
    • Метформином;
    • инсулином;
    • производными сульфониломочевины;
    • тиазолидиндионами.

Противопоказаниями к приему лекарственного средства служат:

  • сахарный диабет первого типа;
  • чрезмерная восприимчивость к любому из компонентов препарата;
  • высокая чувствительность к ингибиторам ДПП-4;
  • наличие диабетического кетоацидоза;
  • неусваиваемость лактозы и лактазная недостаточность, врожденная глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • время вынашивания и лактации;
  • несовершеннолетний возраст.

В этих случаях используются аналоги препарата или подбираются средства с иным составом.

Инструкция по применению

Таблетки принимаются внутрь без учета употребления пищи. Капсула проглатывается целиком и запивается небольшим объемом воды. Дозировка зависит от вида терапии и самочувствия пациента.

При отдельном использовании саксаглиптин рекомендуется принимать по 5 мг один раз в день.

При комбинированной терапии с другими диабетическими препаратами дозировка составляет 5 мг в сутки, то же касается и дополнения саксаглиптином уже используемой комбинации гипогликемических средств.

При начальной стадии применения вещества с метформином дозировка саксаглиптина составляет 5 миллиграмм, а метформина – 500 миллиграмм в день.


Для больных, имеющих патологии почек, дозировка уменьшается до 2,5 мг в сутки. Если применяется гемодиализ, препарат пьют после его окончания. Действие средства при перитонеальном диализе не исследовано. В любом случае перед назначением препарата специалисты советуют пройти обследование почек пациента.

Для пациентов с патологиями функций печени корректировка дозы не нужна. Лечение осуществляется согласно общим рекомендациям. Это касается и больных пожилого возраста, при условии, что у них отсутствуют проблемы с почками.

Исследование действия препарата на плод у беременных женщин и маленьких детей не проводилось. Поэтому предсказать его последствия сложно. Для этих пациентов обычно применяются другие, проверенные средства. Если женщина в период кормления грудью принимает саксакглиптин, ей следует отказаться от кормления.

В случае одновременного приема с активными ингибиторами CYP3A4/5 суточная дозировка препарата уменьшается в два раза.

Это следующие лекарства:

  • Кетоконазол;
  • Кларитромицин;
  • Атазанавир;
  • Индинавир;
  • Нефазодон;
  • Итраконазол;
  • Ритонавир;
  • Телитромицин;
  • Нелфинавир;
  • Саквинавир и другие.

При приеме саксаглиптина пациент продолжает реализовывать общие рекомендации по организации диеты, дозированным физическим упражнениям и отслеживанию психо-эмоционального состояния.

Побочные действия и передозировка

Препарат практически не имеет побочных эффектов. Его главное преимущество – отсутствие риска развития гипогликемии.

Однако как любой синтетический препарат он воздействует на физиологические процессы организма, способствуя их изменению, что может привести к:


  • развитию инфекционных заболеваний органов дыхания;
  • диспепсическим нарушениям;
  • синуситу;
  • появлению головной боли;
  • гастроэнтериту;
  • развитию воспаления в моче-половой системе.

При наблюдении любого из этих признаков следует пожаловаться лечащему врачу, который подберет более правильную дозировку лекарственного средства или поменяет его на другие таблетки.

Передозировка при клинических испытаниях не выявлена, при этом применялись концентрации в 80 раз большие, чем рекомендовано. В случае появления симптомов передозировки (тошноты, рвоты, диареи, головной боли, слабости и прочих), лечение проводится соответственно симптоматике со скорейшим выведением препарата из организма, что легче всего сделать через гемодиализ.

При совместном применении с другими препаратами выраженные отклонения не были выявлены. Однако одновременное применение с метформином и тиазолидиндионами не исследовалось.

Видео от эксперта:


Источник: DiabetHelp.guru

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с СД2. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Саксаглиптин назначался в виде монотерапии или комбинированной терапии.

Комбинированная терапия саксаглиптином назначалась дополнительно пациентам, некомпенсированным при проведении монотерапии метформином, глибенкламидом, тиазолидиндионами или инсулином, или в качестве стартовой комбинации с метформином пациентам, некомпенсированным на диете и физических упражнениях. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbA1с было отмечено через 4 недели и ГПН – через 2 недели.

В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbA1с также отмечалось через 4 недели и ГПН – через 2 недели.

В исследовании комбинированной терапии саксаглиптином и инсулином (в том числе, в комбинации с метформином) с участием 455 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbA1с и ППГ по сравнению с плацебо.

В исследовании терапии саксаглиптином в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины с участием 257 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbA1c и ППГ по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины.


Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

В прямом сравнительном исследовании с участием 858 пациентов с СД2 добавление препарата Онглиза® 5 мг к метформину по сравнению с добавлением глипизида к метформину продемонстрировало сравнимое снижение HbA1c, однако было ассоциировано с достоверно меньшим числом эпизодов гипогликемии – 3% случаев по сравнению с 36,3% при добавлении глипизида, а также отсутствие увеличения массы тела у пациентов, получающих терапию саксаглиптином (-1,1 кг от исходного уровня в группе саксаглиптина, +1,1 кг в группе глипизида). К 104 неделе терапии, по меньшей мере, один эпизод гипогликемии возник у 3,5% пациентов в группе саксаглиптина и метформина, и у 38,4% в группе глипизида и метформина; изменение массы тела от исходного уровня составило -1,5 кг и +1,3 кг, соответственно.

Сердечнососудистые исходы

Источник: medi.ru

пОЗМЙЪБ ОБЪОБЮБЕФУС ЧОХФТШ, ОЕЪБЧЙУЙНП ПФ РТЙЕНБ РЙЭЙ. фБВМЕФЛЙ УМЕДХЕФ РТПЗМБФЩЧБФШ ГЕМЙЛПН, ОЕ ТБЪЦЕЧЩЧБС, ОЕ ЙЪНЕМШЮБС Й ОЕ ТБЪМБНЩЧБС.

нПОПФЕТБРЙС: ТЕЛПНЕОДХЕНБС ДПЪБ УБЛУБЗМЙРФЙОБ УПУФБЧМСЕФ 5 НЗ 1 ТБЪ Ч УХФЛЙ.

лПНВЙОЙТПЧБООБС ФЕТБРЙС: ТЕЛПНЕОДХЕНБС ДПЪБ УБЛУБЗМЙРФЙОБ УПУФБЧМСЕФ 5 НЗ 1 ТБЪ Ч УХФЛЙ Ч ЛПНВЙОБГЙЙ У НЕФЖПТНЙОПН, ФЙБЪПМЙДЙОДЙПОБНЙ, РТПЙЪЧПДОЩНЙ УХМШЖПОЙМНПЮЕЧЙОЩ,


ЙОУХМЙОПН (Ч ФПН ЮЙУМЕ Ч ЛПНВЙОБГЙЙ У НЕФЖПТНЙОПН); РТЙ ДПВБЧМЕОЙЙ Л ЛПНВЙОБГЙЙ НЕФЖПТНЙОБ Й РТПЙЪЧПДОЩИ УХМШЖПОЙМНПЮЕЧЙОЩ ТЕЛПНЕОДХЕНБС ДПЪБ УБЛУБЗМЙРФЙОБ УПУФБЧМСЕФ 5 НЗ 1 ТБЪ Ч УХФЛЙ.

рТЙ УФБТФПЧПК ЛПНВЙОЙТПЧБОПК ФЕТБРЙЙ У НЕФЖПТНЙОПН ТЕЛПНЕОДХЕНБС ДПЪБ УБЛУБЗМЙРФЙОБ УПУФБЧМСЕФ 5 НЗ 1 ТБЪ Ч УХФЛЙ, ОБЮБМШОБС ДПЪБ НЕФЖПТНЙОБ — 500 НЗ Ч УХФЛЙ. ч УМХЮБЕ ОЕБДЕЛЧБФОПЗП ПФЧЕФБ ДПЪБ НЕФЖПТНЙОБ НПЦЕФ ВЩФШ ХЧЕМЙЮЕОБ.

рТЙ РТПРХУЛЕ РТЙЕНБ РТЕРБТБФБ РТПРХЭЕООХА ФБВМЕФЛХ УМЕДХЕФ РТЙОСФШ УТБЪХ, ЛБЛ ФПМШЛП РБГЙЕОФ ПВ ЬФПН ЧУРПНОЙФ, ПДОБЛП ОЕ УМЕДХЕФ РТЙОЙНБФШ ДЧПКОХА ДПЪХ РТЕРБТБФБ Ч ФЕЮЕОЙЕ ПДОЙИ УХФПЛ.

дМС РБГЙЕОФПЧ У РПЮЕЮОПК ОЕДПУФБФПЮОПУФША МЕЗЛПК УФЕРЕОЙ (ЛМЙТЕОУ ЛТЕБФЙОЙОБ >50 НМ/НЙО) ЛПТТЕЛГЙС ДПЪЩ ОЕ ФТЕВХЕФУС.

дМС РБГЙЕОФПЧ У ХНЕТЕООПК ЙМЙ ФСЦЕМПК РПЮЕЮОПК ОЕДПУФБФПЮОПУФША (ЛМЙТЕОУ ЛТЕБФЙОЙОБ < 50 НМ/НЙО), Б ФБЛЦЕ ДМС РБГЙЕОФПЧ ОБ ЗЕНПДЙБМЙЪЕ ТЕЛПНЕОДХЕНБС ДПЪБ пОЗМЙЪЩ УПУФБЧМСЕФ 2,5 НЗ 1 ТБЪ Ч УХФЛЙ. рТЕРБТБФ УМЕДХЕФ РТЙОЙНБФШ РП ПЛПОЮБОЙЙ УЕБОУБ ЗЕНПДЙБМЙЪБ.

рТЙНЕОЕОЙЕ УБЛУБЗМЙРФЙОБ Х РБГЙЕОФПЧ ОБ РЕТЙФПОЕБМШОПН ДЙБМЙЪЕ ОЕ ЙЪХЮЕОП.

рЕТЕД ОБЮБМПН ФЕТБРЙЙ УБЛУБЗМЙРФЙОПН Й Ч РТПГЕУУЕ МЕЮЕОЙС ТЕЛПНЕОДХЕФУС РТПЧПДЙФШ ПГЕОЛХ ЖХОЛГЙЙ РПЮЕЛ.

рТЙ ОБТХЫЕОЙЙ ЖХОЛГЙЙ РЕЮЕОЙ МЕЗЛПК, ХНЕТЕООПК Й ФСЦЕМПК УФЕРЕОЙ ЛПТТЕЛГЙЙ ДПЪЩ ОЕ ФТЕВХЕФУС.

лПТТЕЛГЙЙ ДПЪЩ Х РПЦЙМЩИ РБГЙЕОФПЧ ОЕ ФТЕВХЕФУС. пДОБЛП РТЙ ЧЩВПТЕ ДПЪЩ УМЕДХЕФ ХЮЙФЩЧБФШ, ЮФП Х ЬФПК ЛБФЕЗПТЙЙ РБГЙЕОФПЧ ВПМЕЕ ЧЕТПСФОП УОЙЦЕОЙЕ ЖХОЛГЙЙ РПЮЕЛ.

рТЙ ПДОПЧТЕНЕООПН РТЙНЕОЕОЙЙ У НПЭОЩНЙ ЙОЗЙВЙФПТБНЙ CYP3A4/5, ФБЛЙНЙ ЛБЛ ЛЕФПЛПОБЪПМ, БФБЪБОБЧЙТ, ЛМБТЙФТПНЙГЙО, ЙОДЙОБЧЙТ, ЙФТБЛПОБЪПМ, ОЕЖБЪПДПО, ОЕМЖЙОБЧЙТ, ТЙФПОБЧЙТ, УБЛЧЙОБЧЙТ Й ФЕМЙФТПНЙГЙО, ТЕЛПНЕОДХЕНБС ДПЪБ пОЗМЙЪЩ УПУФБЧМСЕФ 2,5 НЗ 1 ТБЪ Ч УХФЛЙ.

Источник: www.webapteka.ru

Состав


В составе этого препарата присутствует активный компонент саксаглиптин (форма гидрохлорида), также дополнительные компоненты: МКЦ, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, кислота хлористоводородная 1 М или раствор натрия гидроксида 1 М, красители.

Форма выпуска

Это лекарство выпускается в виде таблеток с пленочной оболочкой.

  • Таблетки 2,5 мг: цвет оболочки желтый, таблетки двояковыпуклые, круглые, с одной стороны надпись «2.5», с другой стороны — «4214». Надписи нанесены синим цветом. Таблетки упакованы в блистеры из фольги, в картонных пачках – по 3 блистера.
  • Таблетки 5 мг: цвет оболочки розовый, таблетки двояковыпуклые, круглые, с одной стороны надпись «5», с другой стороны — «4215». Надписи нанесены синим цветом. Таблетки упакованы в блистеры из фольги, в картонных пачках – по 3 блистера.

Фармакологическое действие

Препарат Онглиза в составе имеет активное вещество саксаглиптин, которое является очень сильным селективным конкурентным обратимым ингибитором дипептидилпептидазы-4.


Если препарат принимают пациенты, которые болеют сахарным диабетом, у них на протяжении 24 часов активность фермента ДПП-4 подавляется.

После того, как пациент принял глюкозу внутрь, вследствие ингибирования ДПП-4 происходит к 2-3-кратный рост концентрации глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида-1. Снижается концентрация глюкагона и усиление ответной глюкозозависимой реакции бета-клеток. В итоге в организме увеличивается концентрация инсулина и С-пептида.

Благодаря высвобождению инсулина бета-клетками поджелудочной железы и уменьшению высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток происходит понижение гликемии натощак, уменьшение постпрандиальной гликемии.

В процессе приема саксаглиптина у пациентов не наблюдается увеличение веса.

Фармакокинетика и фармакодинамика

В организме саксаглиптин всасывается быстро после приема до еды. После перорального приема всасывается около 75% дозы. С белками крови саксаглиптин и его метаболит связываются незначительно.

Максимальная концентрация саксаглиптина и его основного метаболита отмечается в плазме соответственно на протяжении 2 часов и 4 часов.

В среднем, длительность конечного полувыведения и его метаболита равна соответственно 2.5 часов и 3.1 часов. Выводится с желчью и с мочой.

Показания к применению

Лекарство Онглиза показано к применению при сахарном диабете второго типа как дополнительное средство к физической активности и диетическому питанию с целью улучшения гликемического контроля. Может назначаться в следующем качестве:

  • с целью монолечения;
  • для стартового комбинированного лечения с препаратом Метформин;
  • как добавление к монолечению тиазолидиндионами, Метформином, производными сульфониломочевины, если отсутствует адекватный гликемический контроль на таком лечении.

Противопоказания

Противопоказано применение Онглизы в таких случаях:

  • больным с сахарным диабетом первого типа;
  • применение лекарства совместно с приемом инсулина;
  • лактазная недостаточность, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция врожденные;
  • диабетический кетоацидоз;
  • беременность и кормление грудью;
  • усиленная чувствительность к любому из составляющих препарата.

Осторожно назначают лекарство людям, страдающим умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, пожилым пациентам, а также тем, кто принимает производные сульфонилмочевины.

Побочные действия

Проявляются следующие побочные эффекты в процессе приема препарата Онглиза:

  • инфекции мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей;
  • синусит;
  • гастроэнтерит;
  • рвота;
  • головные боли.

На фоне комбинированного лечения с Метформином может проявляться назофарингит, головные боли.

Онглиза, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Следует принимать средство перорально, независимо от периода приема еды.

Если пациенту назначается монолечение, ему рекомендуется принимать таблетки из расчета 5 мг саксаглиптина один раз в день.

Если назначено комбинированное лечение, необходимо принимать 5 мг саксаглиптина один раз в день, комбинируя прием с тиазолидиндионами и Метформином, с лекарствами производными сульфонилмочевины.

В начале комбинированного лечения с Метформином доза саксаглиптина равна 5 мг, а доза Метформина — 500 мг в сутки.

Если пациент пропустил прием Онглизы, необходимо принимать таблетку сразу же, как только человек вспоминает об этом. Двойную дозу пить не следует.

Пациенты с легкой степенью почечной недостаточности могут не корректировать дозу. Пациентам с тяжелой или умеренной почечной недостаточностью, а также тем, кто находится на гемодиализе, нужно принимать в сутки 2.5 мг лекарства. Следует пить таблетки после гемодиализа.

Если пациент одновременно применяет сильные ингибиторы CYP 3A4/5, доза Онглизы должна составлять в сутки 2.5 мг.

Передозировка

Нет описания симптомов интоксикации при продолжительном приеме больших доз средства. При передозировке практикуют симптоматическое лечение. Из организма активное вещество и его метаболит можно вывести с помощью гемодиализа.

Взаимодействие

Согласно с данными исследований, существует относительно небольшой риск значимого клинически взаимодействия саксаглиптина с другими препаратами.

При одновременном применении с индукторами изоферментов CYP 3A4/5 (Дексаметазона, Карбамазепина, Фенобарбитала, Рифампицина, Фенитоина) может уменьшаться концентрация основного метаболита саксаглиптина.

Так как производные сульфонилмочевины могут спровоцировать проявление гипогликемии, чтобы снизить риск, возможно, понадобится снижение дозы лекарств — производных сульфонилмочевины при одновременном приеме с Онглизой.

Условия продажи

Продается Онглиза по рецепту.

Условия хранения

Нужно беречь Онглизу от детей, при этом t не должна быть выше 30°С.

Срок годности

Хранить таблетки Онглиза можно 3 года.

Особые указания

Следует учитывать, что использование лекарства Онглиза совместно с инсулином и в составе тройного лечения (Метформин, тиазолидиндионы, производные сульфонилмочевины) на данный момент не изучалось.

Не проводилось исследований касательно воздействия препарата на способность к вождению транспорта и работе с точными механизмами. Тем не менее, следует учесть, что после приема препарата может проявиться головокружение.

Аналоги Онглизы

Аналоги Онглизы по действующему веществу отсутствуют. Схожее воздействие на организм оказывают средства Несина, Янувия, Гальвус, Тражента, Комбоглиза XR. Категорически нельзя принимать эти лекарства без назначения врача.

Детям

Не назначается пациентам до 18-летнего возраста.

При беременности и лактации

Так как использование саксаглиптина для лечения беременных не изучалось, лекарство женщинам в период вынашивания плода не назначают. Так как нет данных о проникновении саксаглиптина в грудное молоко, в период естественного вскармливания таблетки Онглиза также не назначают.

Отзывы об Онглизе

В отзывах часто идет речь о том, что Онглиза позволяет диабетикам обеспечить эффективный контроль уровня глюкозы. Отмечается, что лекарство удобно в применении, побочные реакции в процессе лечения проявляются редко. Негативным моментом для пользователей является высокая стоимость препарата.

Цена Онглизы, где купить

Купить Онглизу можно в аптеке по рецепту. Стоимость упаковки таблеток (30 шт.) составляет 1700-1800 рублей.

Источник: medside.ru

Описание препарата

Саксаглиптин* (Saxagliptin*)  — Гипогликемическое средство, селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида.

Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2.5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз/сут изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Пациентам, у которых целевой уровень гликемии не удалось достигнуть при приеме саксаглиптина в виде монотерапии, дополнительно назначался метформин, глибенкламид или тиазолидиндионы. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbA1c было отмечено через 4 недели и ГПН — через 2 недели. В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbA1c также отмечалось через 4 недели и ГПН — через 2 недели.

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

Список аналогов

Форма выпуска (по популярности) Цена, руб.
Таб 5мг N30 (Бристол — Майерс Сквибб Компани (США) 2196.10

Отзывы

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

Ваше имя: 
Email: 
Защита от спама:  Напишите число 11

Официальная инструкция по применению

Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

ОНГЛИЗА®

(ONGLYZA®)
Регистрационный номер: ЛСР-008697/10-250810
Торговое название препарата: ОНГЛИЗА® (ONGLYZA®)
Международное непатентованное название (МНН): Саксаглиптин* (Saxagliptin*)
Химическое название: (1S,3S,5S)-2-((2S)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил гидрат
Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав: Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит:
Активные вещества: саксаглиптина 2,5 мг или 5,0 мг в виде саксаглиптина гидрохлорида;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, 1 М раствор хлористоводородной кислоты или 1 М раствор натрия гидроксида, Опадрай II белый [спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол (ПЭГ 3350), тальк], Опадрай II желтый [спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол (ПЭГ 3350), тальк, краситель оксид железа желтый (Е172)] (для дозировки 2,5 мг), Опадрай II розовый [спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол (ПЭГ 3350), тальк, краситель оксид железа красный (Е172)] (для дозировки 5,0 мг), чернила Опакод синий*.
* Состав чернил Опакод синий: шеллак в спирте этиловом, FD&C Blue #2 / индиго карминовый алюминиевый пигмент (Е132), спирт н-бутиловый, пропиленгликоль, спирт изопропиловый, 28 % аммония гидроксид. Очень небольшие количества шеллака и FD&C Blue #2 / индиго карминового алюминиевого пигмента остаются на таблетках при нанесении маркировки. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства.
Описание:
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписями «2.5» на одной стороне и «4214» на другой стороне, нанесенными синим красителем.
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписями «5» на одной стороне и «4215» на другой стороне, нанесенными синим красителем.
Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство — дипептидилпептидазы-4 ингибитор
Код ATX А10ВН03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Саксаглиптин* (Saxagliptin*) — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.
Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с СД2. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbAlc), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.
Пациентам, у которых целевой уровень гликемии не удалось достигнуть при приеме саксаглиптина в виде монотерапии, дополнительно назначался метформин, глибенкламид или тиазолидиндионы. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbAlc было отмечено через 4 недели и ГПН — через 2 недели.
В группе пациентов, получавших Саксаглиптин* (Saxagliptin*) в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbAlc также отмечалось через 4 недели и ГПН — через 2 недели.
Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.
Фармакокинетика
У пациентов с СД2 и у здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита. Саксаглиптин* (Saxagliptin*) быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением максимальной концентрации саксаглиптина и основного метаболита в плазме (Сmах) в течение 2 ч и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение Сmах и величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его основного метаболита. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нгхч/мл и 214 нгхч/мл, а значения Сmах в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно.
Средняя продолжительность конечного периода полувыведения (t½) саксаглиптина и его основного метаболита составила 2,5 ч и 3,1 ч соответственно, а средняя величина t½ ингибирования ДПП-4 плазмы — 26,9 ч. Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним. Заметной кумуляции саксаглиптина и его основного метаболита при длительном приеме препарата 1 раз в день не наблюдалось. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы препарата и длительности терапии при приеме саксаглиптина один раз в день в дозах от 2,5 мг до 400 мг на протяжении 14 дней.
Всасывание
После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Сmах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Сmах (Тmах) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.
Распределение
Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.
Метаболизм
Саксаглиптин* (Saxagliptin*) метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
Выведение
Саксаглиптин* (Saxagliptin*) выводится с мочой и с желчью. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин.
Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации.
Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.
Фармакокинетика в особых клинических ситуациях
Нарушение функции почек
У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности величина AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимыми, поэтому коррекции дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени, а также у пациентов на гемодиализе величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раз выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также для пациентов на гемодиализе доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени
У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов 65-80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

  • монотерапии;
  • стартовой комбинированной терапии с метформином;
  • добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами, производными сульфониломочевины, при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.
  • ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
  • Сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
  • Применение совместно с инсулином (не изучено);
  • Диабетический кетоацидоз;
  • Врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • Беременность, лактация;
  • Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).
  • С осторожностью: почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени; пожилые пациенты; совместное применение с производными сульфонилмочевины.
    ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ
    В связи с тем, что применение саксаглиптина в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.
    Неизвестно, проникает ли Саксаглиптин* (Saxagliptin*) в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, независимо от приема пищи.
    Монотерапия: рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки.
    Комбинированная терапия: рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг I раз в сутки в комбинации с метформином, тиазолидиндионами или производными сульфонилмочевины.
    При стартовой комбинированой терапии с метформином рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки, начальная доза метформина — 500 мг в сутки. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.
    При пропуске приема препарата Онглиза® пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.
    Применение у особых групп пациентов
    Пациенты с нарушением функции почек
    Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК >50 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
    Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК< 50 мл/мин), а также для пациентов на гемодиализе рекомендуемая доза препарата Онглиза® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать по окончании сеанса гемодиализа.
    Применение саксаглиптина у пациентов на перитонеальном диализе не изучено.
    Перед началом терапии саксаглиптином и в процессе лечения рекомендуется проводить оценку функции почек.
    Пациенты с нарушением функции печени
    При нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени коррекции дозы не требуется.
    Пациенты пожилого возраста
    Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.
    Дети
    Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.
    Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/5
    При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, такими как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин, рекомендуемая доза препарата Онглиза® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

    Побочные действия

    В таблице приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с СД2 при приеме препарата Онглиза® в дозе 5 мг в ходе клинических исследований. Общая частота нежелательных явлений при приеме препарата Онглиза® 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.
    Шкала частоты побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
    Таблица 1 Побочные эффекты по данным объединенного анализа пяти плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Онглиза®

    Инфекции и инвазии
      Инфекции верхних дыхательных путей  Часто    
      Инфекции мочевыводящих путей Часто
      Гастроэнтерит Часто
      Синусит Часто
    Со стороны желудочно-кишечного тракта
      Рвота Часто
    Со стороны нервной системы
      Головная боль Часто

    Побочные эффекты препарата Онглиза® при комбинированной терапии
    В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и глибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии в группе саксаглиптина 5 мг (0,8%) и плацебо (0,7%) статистически не различалась. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших препарат Онглиза® 5 мг в ходе двух исследованиях саксаглиптина в режиме монотерапии, исследовании по комбинированной терапии саксаглиптином и метформином, а также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов, была сопоставима с таковой на фоне плацебо.
    В исследовании по применению саксаглиптина совместно с тиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с группой плацебо (8,1 % и 4,3%, соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов, принимавших препарат Онглиза® в дозе 5 мг в ходе клинических исследований монотерапии саксаглиптина и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом, была сопоставима с таковой на фоне плацебо (1,7% и 2,4%, соответственно).
    При стартовой комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофарингита и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4,2%) и метформином (4,0%). Головная боль была чаще в группе пациентов на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином 5 мг (7,5%) по сравнению с группами монотерапии саксаглиптином 10 мг (6,3%) и метформином (5,2%).
    Лабораторные исследования
    В клинических исследованиях частота изменений лабораторных показателей при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 недель. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином не известно.

    Передозировка

    Симптомов интоксикации не описано при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.
    В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин* (Saxagliptin*) и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).
    ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
    Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.
    Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что Саксаглиптин* (Saxagliptin*) и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9, и ЗА4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина. Саксаглиптин* (Saxagliptin*) значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.
    Влияние индукторов изоферментов CYP3A4/5 на фармакокинетику саксаглиптина не изучено. Однако, совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов CYP3A4/5, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, могут приводить к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита.
    Изучения влияния курения, диетического питания, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на терапию саксаглиптином не проводилось.

    Особые указания

    Применение препарата Онглиза® в комбинации с инсулином, а так же в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионами или метформином и производными сульфонилмочевины, не изучалось.
    Пациенты с нарушением функции ночек
    Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточностью, а также для и пациентов на гемодиализе. Перед началом терапии и периодически в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить оценку функции почек.
    Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию
    Производные сульфонилмочевины могут вызвать гипогликемию, поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с препаратом Онглиза® может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины.
    Реакции гиперчувствительности
    Препарат не следует назначать пациентам, у которых были отмечены серьезные реакции гиперчувствительности при применении других ингибиторов Д1111-4.
    Пациенты пожилого возраста
    По данным клинических исследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отличались от аналогичных показателей у пациентов более молодого возраста. Однако, нельзя исключить повышенную индивидуальную чувствительность к саксаглиптину у некоторых пациентов пожилого возраста.
    Саксаглиптин* (Saxagliptin*) и его основной метаболит частично выводятся почками, поэтому необходимо учитывать, что у пациентов пожилого возраста более вероятно снижение функции почек.
    Препарат Онглиза® содержит лактозу. Пациенты с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
    ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ К ВОЖДЕНИЮ АВТОТРАНСПОРТА И УПРАВЛЕНИЮ МЕХАНИЗМАМИ
    Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.
    Следует учитывать, что Саксаглиптин* (Saxagliptin*) может вызывать головокружение.

    Форма выпуска

    Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5 мг и 5 мг.
    По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги; по 3 блистера в картонной пачке с инструкцией по применению. На блистер нанесена перфорация, разделяющая его на 10 прямоугольных зон по числу таблеток.

    Условия хранения

    При температуре не выше 30°С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    3 года.
    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска

    По рецепту.
    ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
    Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
    345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
    Bristol-Myers Squibb Company, USA
    345, Park Avenue, New York, New York, USA

    Производитель

    Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
    4601 Хайуэй 62, Ист Маунт Верной, Индиана 47620, США
    Bristol-Myers Squibb Company, USA
    4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620, USA
    ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
    Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
    4601 Хайуэй 62, Ист Маунт Верной, Индиана 47620, США
    Bristol-Myers Squibb Company, USA
    4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620,
    USA Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
    Локалита Фонтана дел Черазо, 03012 Ананьи (ФР), Италия
    Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
    Localita Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italy
    Претензии потребителей направлять по адресу:
    ООО «Бристол-Майерс Сквибб»
    105064 Москва, ул. Земляной Вал, д. 9,
    ОНГЛИЗА® (ONGLYZA®) — торговая марка, собственность компании Бристол-Майерс Сквибб Компани.
    Компания Бристол-Майерс Сквибб — в сотрудничестве с компанией АстраЗенека


    Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.

    Источник: www.analogi-lekarstv.ru


    Leave a Comment

    Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.