К ингибиторам синтеза холестерина относятся


Медикаментозная терапия нарушений обмена липидов назначается при неэффективности гиполипидемической диеты, рациональных физических нагрузок и снижения массы тела в течение 6 месяцев. При уровне общего холестерина в крови выше 6,5 ммоль/л лекарственные препараты могут быть назначены раньше этого срока.

Для коррекции липидного обмена назначают антиатерогенные (гиполипидемические) средства. Цель их использования – снижение уровня «плохого» холестерина (общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП)), что замедляет развитие атеросклероза сосудов и уменьшает риск развития его клинических проявлений: стенокардии, инфаркта, инсульта и других заболеваний.

Классификация

Гиполипидемические средства:

  1. Анионообменные смолы и препараты, уменьшающие абсорбцию (усвоение) холестерина в кишечнике.
  2. Никотиновая кислота.
  3. Пробукол.
  4. Фибраты.
  5. Статины (ингибиторы фермента 3-гидроксиметил-глютарил-коэнзим-А-редуктазы).

В зависимости от механизма действия, препараты для снижения холестерина в крови можно разделить на несколько групп.

Препараты, препятствующие синтезу атерогенных липопротеинов («плохого холестерина»):

  • статины;
  • фибраты;
  • никотиновая кислота;
  • пробукол;
  • бензафлавин.

Средства, замедляющие всасывание холестерина из пищи в кишечнике:

  • секвестранты желчных кислот;
  • гуарем.

Корректоры липидного обмена, повышающие уровень «хорошего холестерина»:

  • эссенциале;
  • липостабил.


Секвестранты желчных кислот

Препараты снижающие холестерин в крови обзор средствМедикаменты, связывающие желчные кислоты (холестирамин, колестипол), относятся к анионообменным смолам. Попадая в кишечник, они «захватывают» желчные кислоты и удаляют их из организма. Организм начинает испытывать недостаток желчных кислот, необходимых для нормальной жизнедеятельности. Поэтому в печени запускается процесс синтеза их из холестерина. Холестерин «забирается» из крови, в результате его концентрация там снижается.

Выпускаются холестирамин и колестипол в виде порошков. Суточную дозу нужно разделить на 2 – 4 приема, употреблять, разведя препарат в жидкости (вода, сок).


Анионообменные смолы не всасываются в кровь, действуя только в просвете кишечника. Поэтому они довольно безопасны и не оказывают серьезных нежелательных эффектов. Многие специалисты считают, что начинать лечение гиперлипидемии необходимо именно с этих препаратов.

Побочные эффекты включают вздутие живота, тошноту и запоры, реже – жидкий стул. Для профилактики таких симптомов необходимо увеличить употребление жидкости и пищевых волокон (клетчатки, отрубей).
При длительном приеме этих препаратов в высоких дозах возможно нарушение усвоения в кишечнике фолиевой кислоты и некоторых витаминов, преимущественно жирорастворимых.

Секвестранты желчных кислот уменьшают концентрацию в крови «плохого» холестерина. Содержание триглицеридов при этом не меняется или даже увеличивается. Если у пациента имеется исходно повышенный уровень триглицеридов, анионообменные смолы нужно комбинировать с препаратами других групп, снижающими уровень этой фракции липидов крови.

Препараты, подавляющие абсорбцию холестерина в кишечнике

Препараты снижающие холестерин в крови обзор средствЗамедляя всасывание холестерина из пищи в кишечнике, эти средства снижают его концентрацию в крови.
Наиболее эффективным из этой группы средств является гуарем. Это растительная пищевая добавка, получаемая из семян гиацинтовых бобов. В его состав входит растворимый в воде полисахарид, образующий при контакте с жидкостью в просвете кишечника подобие желе.


Гуарем механически удаляет молекулы холестерина со стенок кишечника. Он ускоряет выведение желчных кислот, приводя к усиленному захвату холестерина из крови в печень для их синтеза. Препарат подавляет аппетит и уменьшает количество съедаемой пищи, что ведет к снижению веса и содержания липидов в крови.
Гуарем выпускается в гранулах, которые следует добавлять в жидкость (вода, сок, молоко). Прием препарата следует комбинировать с другими антиатеросклеротическими средствами.

Побочные эффекты включают вздутие живота, тошноту, боли в кишечнике, иногда жидкий стул. Однако выражены они незначительно, возникают редко, при продолжении терапии проходят самостоятельно.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота и ее производные (эндурацин, ницеритрол, аципимокс) является витамином группы В. Она уменьшает концентрацию в крови «плохого холестерина». Никотиновая кислота активирует систему фибринолиза, уменьшая способность крови к образованию тромбов. Это средство эффективнее других гиполипидемических препаратов увеличивает концентрацию в крови «хорошего холестерина».

Препараты снижающие холестерин в крови обзор средствЛечение никотиновой кислотой проводят длительно, с постепенным повышением дозы. До и после ее приема не рекомендуется пить горячие напитки, особенно кофе.


Это лекарство может раздражать желудок, поэтому его не назначают при гастритах и язвенной болезни. У многих пациентов в начале лечения появляется покраснение лица. Постепенно этот эффект исчезает. Для его предотвращения рекомендуется за 30 минут до приема препарата принять 325 мг аспирина. У 20% больных отмечается кожный зуд.

Лечение препаратами никотиновой кислоты противопоказано при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, хроническом гепатите, тяжелых нарушениях сердечного ритма, подагре.

Эндурацин – препарат никотиновой кислоты продленного действия. Он гораздо лучше переносится, вызывает минимум побочных эффектов. Лечение им можно проводить длительно.

Пробукол

Препарат хорошо снижает уровни как «хорошего», так и «плохого» холестерина. На уровень триглицеридов лекарство не влияет.

Препарат удаляет из крови ЛПНП, ускоряет выведение холестерина с желчью. Он тормозит перекисное окисление липидов, проявляя антиатеросклеротическое действие.

Эффект средства проявляется спустя два месяца после начала лечения и длится до полугода после его прекращения. Его можно сочетать с любыми другими средствами для снижения холестерина.


Под действием препарата возможно удлинение интервала Q-T на электрокардиограмме и развитие тяжелых желудочковых нарушений ритма. Во время его приема необходимо не реже одного раза в 3 – 6 месяцев повторять электрокардиограмму. Нельзя назначать пробукол одновременно с кордароном. Другие нежелательные эффекты включают вздутие и боли в животе, тошноту, иногда жидкий стул.

Пробукол противопоказан при желудочковых аритмиях, ассоциированных с удлиненным интервалом Q-T, частых эпизодах ишемии миокарда, а также при исходном низком уровне ЛПВП.

Фибраты

Фибраты эффективно снижают в крови уровень триглицеридов, в меньшей степени концентрацию холестерина ЛПНП и ЛПОНП. Они применяются в случаях значительной гипертриглицеридемии. Наиболее часто используются следующие средства:

  • гемфиброзил (лопид, гевилон);
  • фенофибрат (липантил 200 М, трайкор, экслип);
  • ципрофибрат (липанор);
  • холина фенофибрат (трилипикс).

Побочные эффекты включают поражение мышц (боли, слабость), тошноту и боли в животе, нарушение функции печени. Фибраты могут усиливать образование конкрементов (камней) в Препараты снижающие холестерин в крови обзор средствжелчном пузыре. В редких случаях под действием этих средств возникает угнетение кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Фибраты не назначаются при болезнях печени и желчного пузыря, нарушениях кроветворения.

Статины


Статины – самые эффективные гиполипидемические средства. Они блокируют фермент, отвечающий за синтез холестерина в печени, при этом содержание его в крови уменьшается. Одновременно нарастает количество рецепторов к ЛПНП, что приводит к ускоренному извлечению «плохого холестерина» из крови.
Наиболее часто назначаются следующие препараты:

  • симвастатин (вазилип, зокор, овенкор, симвагексал, симвакард, симвакол, симвастин, симвастол, симвор, симло, синкард, холвасим);
  • ловастатин (кардиостатин, холетар);
  • правастатин;
  • аторвастатин (анвистат, атокор, атомакс, атор, аторвокс, аторис, вазатор, липофорд, липримар, липтонорм, новостат, торвазин, торвакард, тулип);
  • розувастатин (акорта, крестор, мертенил, розарт, розистарк, розукард, розулип, роксера, рустор, тевастор);
  • питавастатин (ливазо);
  • флувастатин (лескол).

Препараты снижающие холестерин в крови обзор средствЛовастатин и симвастатин производят из грибков. Это «пролекарства», которые в печени превращаются в активные метаболиты. Правастатин относится к производным грибковых метаболитов, но не метаболизируется в печени, а уже является активным веществом. Флувастатин и аторвастатин – полностью синтетические препараты.


Статины назначаются один раз в день в вечернее время, так как пик образования холестерина в организме приходится на ночные часы. Постепенно их дозировка может повышаться. Эффект наступает уже в течение первых дней приема, достигает максимума через месяц.

Статины достаточно безопасны. Тем не менее, при использовании больших доз, особенно в сочетании с фибратами, возможно нарушение функции печени. У части пациентов возникают боли в мышцах и мышечная слабость. Иногда появляются боли в животе, тошнота, запоры, отсутствие аппетита. В некоторых случаях вероятно появление бессонницы и головной боли.

Статины не влияют на пуриновый и углеводный обмен. Их можно назначать при подагре, сахарном диабете, ожирении.

Статины входят в стандарты терапии при атеросклерозе. Их назначают как монотерапию или в сочетании с другими антиатеросклеротическими средствами. Существуют готовые комбинации ловастатина и никотиновой кислоты, симвастатина и эзетимиба (инеджи), правастатина и фенофибрата, розувастатина и эзетимиба.
Выпускаются комбинации статинов и ацетилсалициловой кислоты, а также аторвастатина и амлодипина (дуплекор, кадуэт). Применение готовых комбинаций повышает приверженность пациентов лечению (комплайенс), более выгодно экономически, вызывает меньше побочных эффектов.

Другие гиполипидемические препараты


Препараты снижающие холестерин в крови обзор средствБензафлавин относится к группе витамина В2. Он улучшает обмен веществ в печени, вызывает снижение в крови уровня глюкозы, триглицеридов, общего холестерина. Лекарство хорошо переносится, назначается длительными курсами.

Эссенциале содержит эссенциальные фосфолипиды, витамины группы В, никотинамид, ненасыщенные жирные кислоты, пантотенат натрия. Препарат улучшает распад и выведение «плохого» холестерина, активирует полезные свойства «хорошего» холестерина.

Липостабил близок по составу и действию к Эссенциале.

Омега-3 триглицериды (омакор) назначают для лечения гипертриглицеридемии (за исключением гиперхиломикронемии 1 типа), а также для профилактики повторного инфаркта миокарда.

Эзетимиб (эзетрол) задерживает абсорбцию холестерина в кишечнике, уменьшая поступление его в печень. Он снижает содержание «плохого» холестерина в крови. Препарат наиболее эффективен в комбинации со статинами.

Видео на тему «Холестерин и статины: стоит ли принимать лекарство?»


Источник: doctor-cardiologist.ru

1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

А. Ингибиторы синтеза холестерина (Ловастатин, Мевастатин, Правастатин, Флувастатин, Симвастатин

Б. Средства, повышающие выведение из организма желчных кис­лот и холестерина (Холестирамин, Колестипол)

В. Разные препараты (Пробукол)

2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛИОНЕ)

Производные фиброевой кислоты (Клофибрат, Гемфиброзил, Безафибрат, Фенофибрат)

3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП) — Кислота никотиновая

II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы) – Пармидин

Средства, избира­тельно угнетающие синтез холестерина в печени — «статины».К ним относятся вещества — ловастатин и мевастатин. Эти препараты угнетают син­тез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается чис­ло ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как увеличиваются их эндоцитоз и катабо­лизм. Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пищевого холесте­рина. Кроме того, угнетается синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени по­вышается содержание в плазме ЛПВП.


Ловастатин. Он явля­ется пролекарством. Значительная часть препарата и его метаболитов связывается с белками плазмы крови.

Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, миопатия. Наблюдается повышение уровня печеночной трансаминазы. По­вышается уровень мышечной креатинфосфокиназы, что может сопровождаться мышечными болями, редко — миопатией и возможным повреждением мышечной ткани.

Ловастатин противопоказан при беременности, активно текущих заболеваниях пече­ни, холестазе, миопатии, при повышенной чувствительности к нему. Не рекомен­дуется давать препарат детям.

Применяют статины при первичной гиперхолестеринемии, гиперлипопроте-инемии с повышенным содержанием ЛППП и общего холестерина, при сочетанном повышении уровня холестерина и триглицеридов, а также при вторичной гиперлипопротеинемии, связанной с сахарным диабетом и нефрити­ческим синдромом.

Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холестирамина. Он связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся ком­плекс выводится с экскрементами. Поэтому вещества такого типа часто называют секвестрантами желчных кислот. При этом всасывание из ки­шечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот и хо­лестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соот­ветствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. Происходит также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Кон­центрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается.

Наиболее эффективен холестирамин при гиперлипопротеинемии IIа типа. Применяется также при IIб типе в сочетании с фибратами или кисло­той никотиновой. Из побочных эффектов наибо­лее типичны запор, тошнота, рвота.

Бета-ситостерин может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. Пос­ледний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кис­лотами, которые необходимы для всасывания холестерина.

Применяется при II типе гиперлипопротеинемии.

Побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.

Пробукол. Он уменьшает содержание в плазме крови ЛПНП, стимулирует захват печенью ЛПНП (без участия рецепторов). На уровень триглицеридсодержащих липопротеинов практически не влияет. Обладает антиоксидантной активностью, благодаря чему угнетает окисление ЛПНП, снижая их атерогенность.

Недостатком пробукола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП.

Применяется при II типе гиперлипопротеинемии.

Побочные эффекты: тошнота, диарея, боли в области живота.

Противоатеросклеротические средства, понижающие содержание в крови триглицеридов (фибраты, никотиновая кислота) и эндотелиотропные средства. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

Ряд важных препаратов относится к группе фибратов — производных фиброевой кислоты(клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают так­же синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образо­вания мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП.

Клофибрат. В организме он быстро и полностью пре­вращается в пара-хлорфеноксиизомасляную кислоту, которая и обладает гиполипидемической активностью. Клофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает содержание фибрина и повышает фибринолитическую активность крови.

Применяется при всех типах гиперлипопротеинемии, за исключением I типа. Особенно эффективен при III типе гиперлипопротеинемии (снижает повышен­ный уровень триглицеридов и холестерина). При II типе гиперлипопротеинемии применяется в сочетании с веществами, связывающими желчные кислоты (холе-стирамин и др.).

Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные вы­сыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных кам­ней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения.

Кислота никотиновая уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Она угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутрикле­точной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП. Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длитель­ном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП.

В качестве гиполипидемического средства эффективна при гиперлипопроте-инемии II—V типа (особенно при III и V).

Побочные эффекты: ги­перемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв же­лудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.

К числу веществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, отно­сятся полиненасыщенные жирные кислоты. Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экск­рементах, а также интенсивность его катаболизма в печени. Препараты: линетол и арахиден.

Гиполипидемическим эффектом обладает также декстротироксин. Он активирует катаболизм холестерина в печени. Под влия­нием микросомальных ферментов печени холестерин более интенсивно превращается в желчные кислоты. В плазме крови снижается содержание ЛПНП. В жировой ткани пре­парат может стимулировать липолиз, что способствует повышению синтеза ЛПОНП. В то же время уровень триглицеридов, а также основной обмен изменяются мало.

Препарат рекомендован для лечения гиперлипопротеинемии II и III типа.

Эндотелиотропные препараты, снижающие проницаемость эндотелия для атерогенных липопротеинов.

Пармидин тормозит отек и уменьшает проницаемость сосудистой стен­ки, улучшает микроциркуляцию в сосудистой стенке, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Способствует регенерации эластических и мы­шечных волокон в местах отложения холестерина. Снижает свертываемость кро­ви.

Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его ослож­нений придается также антиоксидантам (токоферола ацетат, кислота аскор­биновая и др.), влияющим на перекисные механизмы развития атеросклероза. Основной принцип их действия заключается в ингибировании свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом.

Источник: studopedia.ru

Его ахиллесова пята

Как в любой затяжной битве, разработчики новых лекарственных средств выбирают наиболее уязвимые места противника. Есть такие «мишени» и у атеросклероза.

Ученые считают, что число прожитых лет прямо отражается на частоте и тяжести заболевания атеросклерозом, однако в некоторых случаях он может начать развиваться уже в раннем подростковом возрасте. Это мнение подтверждается результатами исследования 262 донорских сердец (критерием диагностики атеросклероза считали утолщение стенки сосуда более чем на 0,5 мм). По: (Лифшиц, 2007)

Поскольку одной из важнейших причин появления атеросклероза считается нарушение обмена холестерина (в частности, его повышенный уровень в крови), прежде всего представляется логичным блокировать этапы холестеринового синтеза. Дело в том, что более 70 % холестерина, содержащегося в человеческом организме, образуется непосредственно в нем самом, а не поступает из пищевых продуктов.

ХОЛЕСТЕРИН – СВОЙ И ЧУЖОЙ

Имеется довольно большой класс подобных гиполипидемических препаратов, в основном это статины, которые на сегодня являются лидерами противоатеросклеротического рынка. Статины ингибируют в организме одну из первых и, что важно, необратимую стадию синтеза холестерина, блокируя фермент ГМГ-КоА-редуктазу. Начало классу этих фармацевтических препаратов дали соединения компактин и мевинолин, обнаруженные около 40 лет назад в плесневых грибах рода Penicillium. Грибы используют эти вещества в борьбе с бактериями в качестве эффективных антибиотиков, что и неудивительно: фермент связывается со статинами в десять тысяч раз прочнее, чем с самой молекулой-субстратом!

В комплексе со статинами часто используют также препарат эзетимиб, который предотвращает всасывание холестерина в кишечнике.

Другим, более изощренным и тонким подходом к решению проблемы развития атеросклероза является регулирование обмена веществ в организме путем влияния на работу генов, контролирующих такие важнейшие физиологические показатели, как энергетический метаболизм, сосудистый гомеостаз, воспалительные процессы, метаболизм и транспортные системы липидов и липопротеидов. Если статиновый метод лечения атеросклероза можно образно сравнить со штурмом укрепленной крепости, то воздействие на генном уровне – это создание препятствий ее строителям.

В стадии разработки находится еще одна группа препаратов, работающих как ингибиторы белка, который переносит эфиры холестерина и регулирует его баланс между разными классами липопротеинов. Эти вещества, особенно в комбинации с другими средствами, способны понижать уровень холестерина, препятствуя его возвращению в «круговорот» веществ в организме.

Назначить пожизненно

Точно установлено, что медикаментозное снижение в крови уровня жиров, особенно холестерина, приводит к снижению риска развития атеросклероза и его осложнений. Однако использование таких противоферментных препаратов, как статины, – палка о двух концах. Благодаря системе обратных связей организм, реагируя на падение уровня холестерина, начинает усиленно нарабатывать «выключаемые» ферменты. В результате интенсивность синтеза холестерина может восстановиться.

Синтез холестерина – сложный и разветвленный процесс, насчитывающий более 27 стадий. Cтатины и подобные им препараты ингибируют синтез холестерина на ранних стадиях, «выключая» соответствующие ферменты. Лактоновое кольцо статинов, структурно схожее с активным центром фермента ГМГ-КоА-редуктазы, успешно конкурирует с ним за связывание с субстратом. Однако такое ингибирование приводит к снижению продукции не только самого холестерина, но и таких нужных веществ, как например, убихинон (витамин Q)

Решение этой проблемы, казалось бы, очевидно – нужно увеличить терапевтическую дозу лекарства. Однако статины, как и многие другие препараты, обладают определенной токсичностью и могут оказывать нежелательные побочные эффекты. Например, некоторые из них в высоких дозах могут вызывать поражение мышечной ткани (рабдомиолиз).

Кроме того, существует такое понятие, как эффект отмены. При прекращении приема статинов усиленная наработка ферментов может привести к резкому скачку концентрации холестерина в крови, поэтому их принимают в прямом смысле пожизненно.

С другой стороны, статины обладают не только нежелательными побочными, но и одновременно дополнительными лечебными эффектами. Так, выраженное противовоспалительное действие статинов в свое время вызвало даже появление статей с броским заголовком: «Статины – новый аспирин?». Кроме того, были обнаружены также противоопухолевый и антиостеопорозный эффекты статинов.

Победа – за природой

Исследователи продолжают поиски более эффективных и безопасных природных веществ со статиноподобной структурой, а также пытаются синтезировать новые соединения с нужными свойствами.

Однако на этом пути они встречаются с немалыми трудностями. Во-первых, оказалось, что синтез лактонового фрагмента, который определяет терапевтическое действие соединения, – технически непростая задача. Во-вторых, хотя было получено довольно много чисто синтетических препаратов для лечения гиперлипидемии (флувастатин, аторвастатин, церивастатин), они не превосходят по терапевтическим свойствам широко известные компактин и мевинолин, которые сегодня получают биотехнологическим способом.

Поэтому до сих пор мевинолин под названием ловастатин продолжает применяться в медицинской практике, а лидером фармакологического рынка является препарат инеджи – комбинация ближайшего аналога мевинолина симвастатина с эзетимибом. Рекорды же по эффективности побило природное соединение FR901512, недавно выделенное из тех же плесневых грибов (Inoue and Nakada, 2007).

Тем не менее процесс поиска и создания новых синтетических статиновых препаратов не останавливается. Сейчас разрабатываются препараты, принципиально отличающиеся от природных: в липофильной части молекул этих соединений содержатся полярные фрагменты, которые при взаимодействии с ферментом меняют его конформацию (форму). Этот новый тип взаимодей­ствия в конечном итоге позволяет достигать большего эффекта ингибирования синтеза холестерина. 

Повлиять на конформацию фермента и обеспечить лучшее закрепление статина в его активном центре можно с помощью и других методов. Подобный эффект достигается, например, при использовании комплекса симвастатина и аторвастатина с глицирризиновой кислотой, которую получают из корней солодки голой (Толстиков и др., 2006; 2008).

По двойной мишени

К вышеупомянутому новому классу антисклеротических препаратов, действующих на генном уровне, относятся вещества, активирующие так называемые PPAR – особые клеточные белки-рецепторы. PPAR относятся к транскрипционным факторам: они «включают» работу определенных генов, стимулируя наработку соответствующих белков, участвующих в регуляции важнейших физиологических процессов, в том числе метаболизма липопротеинов.

Новый класс антисклеротических препаратов позволяет регулировать метаболизм глюкозы и липидов, в том числе холестерина, воздействуя на генном уровне через активацию особых белков-рецепторов PPAR. В обычных условиях эти рецепторы активируются эндогенными веществами (например, жирными кислотами), при медикаметозной терапии – специальными синтетическими соединениями. По: (Gregory et al., 2011)

Существуют три формы этих белков-рецепторов – α, β и γ, причем каждая из них активируется своим специфическим соединением (агонистом) – например, жирными кислотами либо простагландинами, участвующими в противовоспалительном ответе. Каждая форма регулирует различные, хотя и частично пересекающиеся каскады биохимических процессов. Например, «активаторы» PPARα влияют на обмен липопротеинов и применяются для лечения нарушения обмена липидов; активаторы PPARγ, участвующие в обмене глюкозы, – для лечения диабета 2 типа.

Давно известно, что больные атеросклерозом часто заболевают диабетом и имеют проблемы с обменом липидов и углеводов в целом. Поэтому в последнее время огромный интерес вызывает создание препаратов на основе двойных (α и γ)(глитазаров – тезаглитазара, рагаглитазара) и даже тройных агонистов этих рецепторов.

Исследования показали, что даже небольшие изменения в химической структуре соединений-агони­стов PPAR драматически влияют на их способность селективно связываться с мишенью, а значит, и фарма­кологические свойства таких веществ могут сильнейшим образом различаться – ведь таким способом мы вмешиваемся в очень тонкие процессы регуляции метаболизма.

В целом этот класс антиатеросклеротических веществ выглядит очень перспективным, поскольку они работают в существенно меньших дозах, чем статины: ведь для посыла сигнала через относительно малочисленные рецепторы требуется существенно меньше молекул, чем для ингибирования большого числа молекул фермента. Отсюда и значительно меньшая токсическая нагрузка на организм: в десятки-сотни раз меньше, чем для статинов, и в тысячи раз – чем для обычных гипогликемических препаратов.

Древовидный синтез

Сегодня перед фармацевтической индустрией стоят задачи не только разработки новых лекарств, но и создания дешевых и эффективных технологий синтеза уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов, таких как статины или глитазары.

 Глитазары можно использовать для лечения нарушений обмена не только липидов, но и глюкозы. Правая часть этих соединений структурно близка, и сегодня исследователей интересует левая, вариативная часть молекулы. Даже небольшие изменения в ней значительно влияют на фармакологические свойства вещества Классической химической технологией является последовательный синтез соединения. Например, статины синтезируют, начиная с липофильной части, последовательно наращивая молекулы исходного субстрата. Затем на липофильном остове формируется лактоновый фрагмент и лишь на последних этапах синтеза – конечное соединение нужной пространственной конфигурации.

Такая длинная цепочка синтеза весьма затратна, к тому же на каждой стадии высока цена ошибки. Поэтому сегодня предпочтение следует отдать конвергентной (древовидной) схеме синтеза, когда конечную молекулу собирают из отдельно синтезированных фрагментов. Это позволяет существенно уменьшить число стадий синтеза и, соответственно, увеличить выход конечной продукции, учитывая, что на каждой стадии синтеза выход промежуточного продукта всегда меньше 100 %, а зависимость выхода конечного продукта от числа стадий носит степенной характер.

Очевидно, в случае статинов, синтез которых зачастую насчитывает более двадцати стадий, даже частичное введение конвергентного подхода может кратно увеличить выход. Наступление на эту проблему идет широким фронтом, при этом используются как чисто химические подходы, так и биотехнологические, а также всевозможные их комбинации.

В рамках такого подхода в Институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН уже разработан способ синтеза ключевого лактонового фрагмента статинов из доступной яблочной кислоты (Трошков, Фоменко, Салахутдинов, 2008). Особо отметим, что при этом удалось полностью решить задачу получения вещества определенной пространственной структуры – это необходимо, чтобы конечной продукт имел необходимую терапевтическую активность.

Сегодня все новые и новые соединения проверяются на способность к снижению уровня холестерина, причем не только синтетические, но и всевозможные природные.

В результате были открыты гиполипидемические свойства берберина (алкалоида, добываемого преимущественно из корней барбариса), а также много­численных природных фенольных соединений, включая флавоноиды, которые являются незаменимыми компонентами пищи человека и других млекопитающих.

Многие источники этих биологически активных соединений входят в наш обычный пищевой рацион, например, зеленый чай, многие ягоды и грибы, вино и т. д. Именно потреблению красного вина, в котором содержится фенольное стильбеновое соединение ресвератрол, приписывался вышеупомянутый «французский парадокс». Однако детальные исследования на лабораторных животных показали, что терапевтически значимая ежедневная доза ресвератрола содержится не в стакане или даже литре, а в десятках литров вина (Baur and Sinclair, 2006)!

Поэтому поиски причин такого многообещающего феномена продолжаются, равно как и поиски новых гиполипидемических препаратов, без которых трудно представить себе жизнь современного человечества.

Литература

Лифшиц Г. И. Тихий убийца атеросклероз. От теории – к практике // НАУКА из первых рук, 2007. № 3 (15). С. 52—61.

Толстиков Г. А. и др. Патенты РФ № 2308947 от 26.02.2006 «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом „Симваглизин“» и № 2396079 от 03.12.2008 «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом „Аторваглизин“».

Трошков В. В., Фоменко В. В., Салахутдинов Н. Ф. Патент РФ № 2384577 от 12.05.2008 «Способ получения 2-(оксиран-2-ил)-этанола» .

Gregory S. et al. PPARs and Lipid Ligands in Inflammation and Metabolism // Chem. Rev. 2011. 111. P. 6321—6340.

Источник: scfh.ru

Это очень важные средства.
Как никому не миновать атеросклероза, так многим приходится пользоваться этими лекарственными средствами.
Атеросклероз сосудов головного мозга, коронарных, сонных, плечевых, почечных, бедренных, … артерий чреват разной тяжести клиническими манифестациями, многие из которые имеют метеопатический присмак, то есть метеозависимы.

В решении проблем метеозависимости здесь без кардинального вмешательства в атеросклероз не обойтись.

Первые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных средств были предприняты в 50-60-х годах XX века. В то время активно исследовались возможности клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность, а также частые побочные эффекты этих препаратов стали основанием для поиска средств с принципиально другими механизмами действия. На сегодня созданы пять групп гиполипидемических препаратов – секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) – наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике атеросклероза в его различных клинических формах, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства.

История статинов началась в 1976 году, когда был открыт новый класс антибиотиков – монокалинов, способных подавлять синтез холестерина (ХС) в печени. Впоследствии они получили название статинов.

Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) – ловастатин, симвастатин, правастатин. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с А. Эндо из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах in vivo продемонстрировали его эффективность и стали стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клиническую практику в 1987 г.

В дальнейшем были синтезированы синтетические статины – флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В связи с выявленными при применении церивастатина побочными эффектами, в конце 1990-х годов производство его было прекращено.

В широкую клиническую практику статины начали активно внедрять в 80-х годах прошлого века.

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА сердечно-сосудистую систему

С01 Кардиологические препараты

С10 Гиполипидемические средства

С10А Препараты, снижающие концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови

С10АА Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы

С10АА01 Симвастатин

С10АА02 Ловастатин

С10АА03 Правастатин

С10АА04 Флувастатин

С10АА05 Аторвастатин

С10АА06 Церивастатин

C10A A07 Розувастатин

Фармакокинетика

Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) варьирует от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатина.

В печени все статины подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина. Все статины интенсивно (более 95%) связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (48%).

Сравнительная фармакокинетика статинов приведена в табл. 2.

Печень – главный путь удаления статинов. Только правастатин, наиболее гидрофильный среди них, выводится, главным образом, через почки (до 60%), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает (70-90%).

Фармакокинетика правастатина и флувастатина у пожилых не изменена. Но после приема препаратов площадь под фармакокинетической кривой больше на (40-60)% у женщин и на (20-50)% у мужчин. Так же при приеме аторвастатина в этом возрасте она на 42% выше, чем у молодых лиц.

Фармакодинамика

Статины являются продуктами жизнедеятельности микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков – монокалинов. Статины ингибируют активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит увеличение образования рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), которые захватывают ЛПНП, а также липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) из крови.

Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови меняется следующим образом: снижается содержание общего холестерина и холестерина в ЛПНП, несколько повышается уровень холестерина в ЛПВП и снижается уровень триглицеридов.

Гиполипидемическое действе статинов представлено в табл. 3.

Таблица 3

Гиполипидемическое действие статинов

Группа ЛПОНП ЛПНП ЛПВП ХС ТГ
Статины ++ +++ + +++ +

Примечание:

+ – Слабовыраженный эффект; + + – умеренный эффект; + + + – выраженный эффект

Снижение уровня общего холестерина на 1% приводит к уменьшению риска развития ишемической болезни сердца, инсультов и т.п. – на 2%, а конверсия ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, поэтому под влиянием статинов в организме не происходит накопления потенциально токсичных стеролов (изопентинила, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования статинами ГМГазы, легко метаболизируется назад до ацетил-КоА, который участвует во многих биохимических реакциях, происходящих в организме.

Известны и другие эффекты статинов: повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, угнетение окислительных и воспалительных процессов. Одним из наиболее важных, наряду с гиполипидемическим, является противовоспалительный эффект статинов. Именно благодаря своему двуединому действию они наиболее эффективны как для профилактики, так и для лечения атеросклероза и его осложнений.

Показания и принципы использования статинов

Основные эффекты статинов:

–                    снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП;

–                    повышение уровня ЛПВП;

–                    снижение уровня триглицеридов;

–                    повышение стабильности атеросклеротической бляшки.

Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов:

–                    прямое сосудорасширяющее и антиишемическое действие, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму;

–                    торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток;

–                    антитромботические эффекты:

  • уменьшение агрегации тромбоцитов;
  • снижение синтеза тромбина;
  • увеличение фибринолиза;
  • снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации фрагментов тромбина;
  • снижение вязкости крови;
  • уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и снижение выраженности тканевого фактора;
  • уменьшения риска тромбоза глубоких вен;

–                    влияние на эндотелий:

  • увеличение синтеза NO;
  • вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия;
  • сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия относительно окисленных ЛПНП;
  • уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами;

–                    противовоспалительное действие:

  • снижение активности асептического воспаления, независимо от липидного фактора;
  • противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные хламидией;
  • снижение уровня С-реактивного белка;
  • уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т.е. супероксидных и гидроксильных радикалов), проявление противовоспалительной активности;

–                    иммуносупрессивнаое действие:

  • уменьшение риска отторжения при пересадке органов;
  • синергизм в иммуносупрессивном действии с циклоспорином;

–                    положительные клинические эффекты у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом:

  • снижение артериального давления (АД) и альбуминурии;
  • уменьшение риска диабета;
  • снижение реактивности гладкомышечных сосудистых клеток к катехоламинам;
  • предотвращение развития или уменьшение степени гипертрофии левого желудочка сердца;

–                    лечение и профилактика нарушений ритма сердца:

  • антиаритмическое действие;

–                    лечение и профилактика заболеваний головного мозга:

  • уменьшение формирования депозитов бета-амилоида и снижение риска деменции;
  • профилактика болезни Альцгеймера;

–                    профилактика и лечение остеопороза:

  • повышение плотности костной ткани и снижение частоты переломов костей у пожилых людей;
  • уменьшение активности остеокластов;
  • стимуляция костнообразующего белка и остеобластов;

–                    профилактика и лечение желчнокаменной болезни:

  • снижение насыщения холестерином желчи;
  • растворение камней желчного пузыря;

–                    тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний.

Наиболее частые показания к назначению статинов представлены в табл. 4.

Другие показания к применению статинов:

–                    первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации:

  • коронарный;
  • мозговой (сосудистая деменция, ишемический инсульт);
  • сонных артерий;
  • периферических артерий;
  • почек;
  • другой локализации;

–                    острый инфаркт миокарда с первого дня болезни;

–                    сахарный диабет;

–                    артериальная гипертензия;

–                    трансплантация сердца;

–                    пересадка почек;

–                    желудочковые аритмии;

–                    болезнь Альцгеймера;

–                    тромбоз глубоких вен;

–                    менопауза;

–                    остеопороз и профилактика переломов;

–                    снижение насыщения холестерином желчных камней, растворение холестериновых камней;

Статины, с учетом плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза. Их назначают длительными курсами, при этом надо стремиться к использованию минимально эффективных доз (эквивалентные дозы препаратов: 20 мг симвастатина соответствуют 40 мг ловастатина, правастатина или 80 мг флувастатина, или 10 мг аторвастатина или 10мг розувастатина. Рекомендуемые дозы статинов приведены в табл. 5.

При необходимости коррекция режима дозирования проводится через 1 месяц лечения. Если уровень холестерина  ЛПНП опускается ниже 1,94 ммоль / л (75 мг / дл) или уровень общего холестерина в плазме крови ниже 3,6 ммоль / л (140 мг / дл) – дозу препарата следует уменьшить.

Статины увеличивают продолжительность жизни пациентов из расчета 0,2 года с каждого непрожитого года.

Статины высокоэффективны у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и у больных с ненаследственной (полигенной) формой гиперхолестеринемии. Больным с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и полным отсутствием рецепторов к ЛПНП назначать статины нецелесообразно (исключением является лишь аторвастатин, у которого найболее высокая эффективность).

Побочные действия

В табл. 6 перечислены все возможные побочные эффекты статинов. Их суммарная частота около 1-3%, что сопоставимо с переносимостью плацебо.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению статинов является повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, кормление грудью.

Взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами

При одновременном применении статинов и препаратов, ингибирующих фермент цитохром Р4503А4 возрастает риск развития миопатии. Р4503А4 участвует в метаболизме статинов и снижает скорость их элиминации.

При одновременном назначении статинов с фибратами, никотиновой кислотой, иммунодепрессантами (циклоспорин и др.), триазолом (флуконазол, интроконазол) или эритромицином возрастает вероятность развития миопатии.

Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что требует соответствующего наблюдения. Симвастатин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, что увеличивает риск кровотечений.

Не выявлено клинически значимых взаимодействий при применении статинов с диуретиками, антигипертензивными средствами (ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов) и органическими нитратами.

Следует быть осторожными при одновременном применении статинов и иммунодепрессантов.

http://webhnd.com

Источник: webhnd.com


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.