Нажмите на изображение для увеличения.  Название: holesterin4.jpg  Просмотров: 1496  Размер: 44.6 Кб  ID: 725

Будучи гидрофобным соединением, холестерин нерастворим в воде и плазме крови. Он может переноситься с током крови только в составе так называемых транспортных форм — липопротеидов (белково-липидных комплексов), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд (рис. 1). Наружный (гидрофильный) слой образуют белки-апопротеины (или просто «апо»), а ядро составляют триглицериды (попросту говоря, жиры) и холестерин (гидрофобный слой). Получаются липосомы — мембранные микрокапсулы, которые могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося в себе холестерин (в одной капсуле может находиться до 1500 молекул холестерина).


Выделяют пять основных классов липопротеидов, отличающихся по размеру, плотности, подвижности при электрофорезе, содержанию холестерина и триглицеридов и составу апопротеидов:
Остановимся на краткой характеристике классов липопротеидов, их метаболизме и роли в обмене холестерина (рис. 2). Это послужит лучшему понимаю их роли в патогенезе атеросклероза и может быть веским аргументом в реабилитации холестерина.

ХМ — самые крупные липопротеидные частицы — транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и холестерин из кишечника в печень и периферические ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни ХМ составляет 5–20 минут. Плотность — менее 0,95 г/мл, диаметр частицы — 800–5000 ангстрем.

ЛПОНП (их называют также пре-бета-липопротеидами) являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на их долю приходится около 50–70% массы всех липопротеидных частиц. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие липопротеиды, богатые триглицеридами, с плотностью от ЛППП (их плотность — менее 1,006 г/мл, диаметр частицы — 300–800 ангстрем) до ЛПОНП (1,006–1,019 г/мл, 250–350 ангстрем).

ЛПНП (их называют также бета-липопротеидами) являются основным переносчиком эндогенного холестерина в крови (около 70% общего холестерина плазмы). Плотность — 1,019–0,063 г/мл, диаметр частицы — 180–280 ангстрем.


Липидное ядро ЛПНП почти полностью состоит из эфиров холестерина. Период полужизни ЛПНП в крови — 2,5 дня. За это время до 75% из них захватывается клетками печени, а остальные 25% попадают в другие органы. Для того чтобы холестерин попал в печень, ее клетки должны «выхватить» ЛПНП из кровяного русла. Для этого на поверхности каждой частицы находятся сигнальные апобелки, а на поверхности клетки-захватчицы — соответствующие им рецепторы. Общее количество рецепторов ЛПНП на поверхности одной клетки может достигать 40 000 и более. Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их даже при концентрации 1 молекула на 1 млрд молекул воды.

Нажмите на изображение для увеличения.  Название: holesterin5.jpg  Просмотров: 1669  Размер: 26.4 Кб  ID: 726

Метаболизм ЛПНП идет двумя путями. Первый путь — связывание с апо-В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным путем из кровеносного русла удаляется около 75% ЛПНП. После проникновения в клетку частицы ЛПНП распадаются и высвобождают свободный холестерин. При избытке внутриклеточного холестерина он через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП подавляет синтез рецепторов к ЛПНП и, наоборот, при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.


Альтернативный путь метаболизма частиц ЛПНП — окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП слабо распознаются апо-В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджерами (англ. scavenger — мусорщик) — рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма (распада) ЛПНП, в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного холестерина. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами холестерина пенистые клетки — компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки, и за это липопротеиды низкой плотности считают «плохими» липопротеидами.

ЛПВП — самые мелкие липопротеидные частицы (плотность — 1,125–1,21 г/мл, диаметр частицы — 50-90 ангстрем). Их также называют альфа-липопротеидами. На их долю приходится 20-30% общего холестерина крови, но из всех липопротеидов именно эти частицы содержат наибольшее количество фосфолипидов и белка. Основная функция ЛПВП — обеспечение обратного транспорта холестерина, то есть возвращение холестерина из периферических тканей в печень для дальнейшего распада.

Липопротеиды различаются по участию в атерогенезе — то есть по степени причастности к возникновению атеросклероза. Атерогенность липопротеидов частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеиды, такие как ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но так же легко ее покидают, не вызывая образования атеросклеротической бляшки. За это их и называют «хорошими» липопротеидами. ЛПНП, липопротеиды промежуточной плотности и мелкие ЛПОНП достаточно малы, и в случае окисления легко задерживаются в сосудистой стенке. ЛПНП — наиболее атерогенные липопротеиды крови.

Но изучение полиморфизма липопротеидов и их роли в формировании атеросклероза на этом не закончились. В последнее время идентифицирован еще и класс липопротеидов А. В структурном отношении они идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный апо-протеин — апо А, связанный дисульфидным мостиком с апо-В-100. Имеются сообщения о содержании в липопротеидах апо-белка Е. Более того, выделяются его изоформы — 1, 2, 3 и 4, при этом с изоформой Е2 связывают нормальный путь проникновения в клетку холестерина, а с появлением изоформы Е4 — повышение риска развития атеросклероза. И, наконец, выделяют липопротеид а-малое, с которым связывают наиболее агрессивное течение атеросклероза, причем изменения в содержании этого липопротеида, указывающие на активность атеросклеротического процесса, могут появляться на фоне нормального уровня холестерина и триглицеридов.

Холестерин, связанный с атерогенными липопротеидами крови, стали называть «плохим», а с неатерогенными липопротеидами — «хорошим». Это послужило платформой для рекомендаций по снижению концентрации «плохого» холестерина, стало стратегической целью профилактики атеросклероза и основной задачей диетического и медикаментозного вмешательства.

Казалось, что исследования ученых, проведенные на самом современном молекулярном уровне, выстроили четкую схему формирования атеросклероза как результата нарушения липидного обмена. Эту гипотезу, на первый взгляд, подтверждали и результаты лечения антиатеросклеротическими препаратами, мишенью которых был холестерин. Препараты, воздействующие на различные звенья липидного обмена, уменьшали частоту осложнений атеросклероза, предупреждали его дальнейшее развитие. В который раз казалось, что проблема атеросклероза решена. Но остались вопросы, ответов на которые не было. Их довольно много, и прежде всего — почему атеросклероз развивается у лиц с нормальным содержанием холестерина в крови, а нередко и при низком его содержании?

Еще один подозреваемый.

Мнения в медицине постоянно меняются. Вот что пишет академик Евгений Чазов, генеральный директор Российского кардиологического научно-производственного комплекса:

«История изучения атеросклероза — это история творчества нескольких поколений врачей и ученых. Труд десятков, сотен исследователей «по камешкам», как фундамент здания, формировал истину о механизмах развития и лечения атеросклероза. Мы до сих пор не можем ответить достаточно точно на сакраментальный вопрос медицины — что же все-таки представляет собой атеросклероз? Вероятно, мы были бы ближе к выяснению сути этого процесса, если бы долгие годы не оставались под гипнозом авторитета школы Н. Аничкова и не верили слепо в «инфильтративную» теорию его развития. Конечно, Аничков — великий ученый, который навсегда останется в истории медицины как первый исследователь, связавший развитие атеросклероза с холестерином. Однако вопросов, которые возникали в связи с «инфильтративной» теорией формирования атеросклероза и его «кроличьей» моделью, было предостаточно, и многие стали задумываться об истинной сути этого патологического процесса».

Неузнаваемо преобразились методические возможности изучения атеросклероза. Теперь ученые в его возникновении и формировании выделяют четыре определяющих механизма:

  • наследственный фактор,
  • нарушение липидного обмена,
  • состояние сосудистой стенки,
  • нарушение рецепторного аппарата клеток.

В каждом из них обнаружено не одно патологическое звено, формирующее в конечном итоге тот комплекс патогенетических факторов, которые определяют возникновение атеросклеротических изменений в стенке сосуда. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями было показано, что атеросклероз — это полиэтиологическое заболевание, и холестерин здесь ни при чем. Приписывание холестерину всех напастей в настоящее время вызывает у специалистов, вырвавшихся из плена инфильтративной теории, все больше и больше сомнений.

В процессе формирования атеросклероза состояние сосудистой стенки играет не меньшую роль, чем нарушения липидного обмена. Право на жизнь получила теория, основанная на том, что для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое). Нарушение функции эндотелия (слоя клеток, выстилающих кровеносные сосуды изнутри) могут вызвать многие факторы: гемодинамические (артериальная гипертензия), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия), инфекции, токсичные соединения и др. Оказалось, что в местах, предрасположенных к формированию атеросклероза, происходит, прежде всего, трансформация клеток. В этих областях сосудов вместо дифференцированных, четко отграниченных клеток эндотелия появляются крупные многоядерные клетки неправильной формы. Меняются и входящие в состав стенки сосуда гладкомышечные клетки — они увеличиваются в размерах, вокруг их ядер накапливается коллаген. Именно этот факт имеет большое значение в понимании процесса развития атеросклероза у больных с нормальным и даже пониженным содержанием холестерина в крови. Возможно, образование холестериновых бляшек — это патологическое развитие защитной реакции, направленной на устранение дефекта в стенке сосуда.

Название: holesterin6.jpg Просмотров: 9575 Размер: 28.1 Кб

Среди факторов, повреждающих стенки сосудов, в последнее время особый акцент делается на гомоцистеин. В 1995 году научный мир потрясло известие о том, что ученые открыли «новый холестерол», хотя это соединение впервые описали еще в 1932 году, а гомоцистеиновая теория атеросклероза возникла еще в 1969 году. До недавнего времени о гомоцистеине практически не говорили, однако сегодня трудно найти авторитетное медицинское издание, которое бы не обсуждало важную роль нарушений его метаболизма в развитии сердечно-сосудистых и ряда других заболеваний. Только в базе данных MEDLINE за последнее десятилетие зарегистрировано более 8000 статей, посвященных этой теме.

Гомоцистеин — это промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. В окончательные соединения, вырабатываемые организмом, он не входит. В норме гомоцистеин живет в организме очень короткое время и под воздействием фолиевой кислоты и витамина В12 рециклируется обратно в метионин или под влиянием витамина В6 превращается в следующий продукт обмена — цистотионин. Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что гомоцистеин не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Но главное негативное его действие заключается в том, что он обладает цитотоксичностью и поражает внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то заживить. Вот тогда он и использует для этого холестерин и другие жирные субстанции. Как показали исследования американских ученых, холестерин является защитником, а не убийцей, как его до сих пор несправедливо называют.

Даже очень маленькие количества гомоцистеина могут оказывать достаточно сильное действие на сосуды, поэтому нормы этого вещества для человека практически не существует, хотя и принято считать уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5–15 мкмоль/л нормальным. Концентрация этого вещества в крови в 1000 раз меньше, чем холестерина, и повышение этого уровня всего на 20–30% может вызвать тяжелые последствия.

Уровень гомоцистеина повышается при недостатке витаминов группы В и, прежде всего, фолиевой кислоты (витамина В9): он является как бы маркером В-витаминной недостаточности. В этом кроется подход к профилактике атеросклероза с помощью витаминов В9, В6 и В12, являющихся кофакторами ферментов, необходимых для метаболизма гомоцистеина.

«Фолиум» в переводе с английского означает «лист». Поэтому неудивительно, что естественным источником фолиевой кислоты являются салаты, капуста, сельдерей, лук, зеленый горошек, спаржа. Немало фолатов и в цитрусовых, бананах, авокадо, свежих грибах, свекле, зерновых, гречневой и овсяной крупах, пшене, орехах и др. Очень хорошим источником витамина В9 является аптека Состав холестерина

Фолиевая кислота прежде ничем не выделялась среди своих собратьев-витаминов. Но в последнее время она стала настоящим возмутителем спокойствия. Именно недостатком в организме человека этого витамина объясняют теперь возникновение главной болезни цивилизации — атеросклероза.

Теория гомоцистеина в значительно большей степени объясняет причины возникновения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, нежели теория холестерина, но, как и другие теории, не дает исчерпывающих ответов на все поставленные вопросы.

Медвежья услуга.

Причины возникновения атеросклероза и механизм его развития на сегодня нельзя считать окончательно установленными. До сих пор не существует ни надежного метода лечения атеросклероза, ни даже метода его профилактики. В чем же причины беспомощности медицины перед этим грозным заболеванием? Это — принципиально ошибочные, но укоренившиеся выводы, полученные при исследовании сосудов, традиционная в медицине стереотипность мышления, слепая вера в авторитеты и денежные интересы. По мнению автора, заинтересованностью производителей диетического питания и фармпрепаратов и объясняется вся абсурдность подхода к проблеме холестерина.

Выработанные наукой догмы о холестерине долгое время не допускали никакой возможности серьезного обсуждения или правильной оценки результатов. Исторически сложилось так, что «холестериновая» теория атеросклероза возникла первой. Производители пищевых продуктов и лекарственных препаратов ее усвоили и заставили работать на себя. Очистить продукт от холестерина сегодня не очень сложно, а затем можно повесить на него лейбл диетического продукта, способствующего оздоровлению. Еще проще сделать заявление «не содержит холестерина» о продукте, в котором этого вещества априори быть не может, как, например, в арбузе или растительном масле. И остановить эту рекламную машину теперь просто никому не позволят!

Увы, и для фармацевтических фирм холестерин — легкая мишень, на которой можно хорошо заработать. Поэтому неудивительно, что основная и логичная причина атеросклероза и спровоцированных им заболеваний была целенаправленно забыта, и любой подход, поддерживающий ее, считался странным, нереалистичным и ненаучным.

Концепция влияния уровня холестерина на развитие атеросклероза по сегодняшний день остается самой живучей и агрессивно активной. Вокруг этой гипотезы «родились» и «возмужали» не только так называемые «диетические» продукты питания, всевозможные пищевые добавки, но и лекарства для понижения уровня холестерина. Основной задачей такого лечения является снижение уровня «плохого» холестерина с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика).

В 1976 году были открыты статины — вещества, специфически подавляющие активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, катализирующего раннюю стадию биосинтеза холестерина. В этот список входят ловастатин (мевакор), правастатин (правакол), симвастатин (зокор), флувастатин (лескол), аторвастатин (липитор). И этот список постоянно пополняется, несмотря на печальную статистику применения этих препаратов в клинической практике.

Громкие скандалы стали неотъемлемой частью международного фармацевтического рынка. Согласно данным специалистов американского фонда Health-Partners, до 30% ученых сознательно искажают результаты исследований терапевтических свойств лекарств. Поэтому правительство США запретило Национальным институтам здравоохранения не только брать заказы от частных фармацевтических компаний, но даже консультировать их.

В августе 2001 года немецкая компания Bayer объявила о прекращении продаж церивастатина (липобай, байкол) по причине повышенного риска миопатий и случаев зарегистрированной смерти. К августу 2003 года против этой фирмы было подано более 7800 исков. Реальная цифра, скорее всего, была гораздо выше, так как установить истинную причину смерти, когда речь идет о пожилых и больных людях, очень трудно, а порой и вовсе невозможно. FDA, разрешившая этот препарат к продаже в 1997 году, недавно объявила, что смертность от церивистатина в 16–80 раз выше, чем от других лекарств из группы статинов. Иными словами, смертность от остальных статинов заложена в механизме их действия, но она в 16–80 раз меньше, чем от церивистатина. Кстати, в своих выкладках FDA полагается не на анализ реальных причин смерти пациентов, а на цифры, которые получает от производителей этих лекарств.

Та же участь постигла и крестор (ровустатин). В Великобритании этот препарат принимают более ста тысяч пациентов. Частые осложнения в виде мышечной атрофии и почечной недостаточности стали причиной его удаления с рынка.

Миопатия как побочный эффект статинов — это болезнь мышечной ткани, которая проявляется болями в мышцах и их слабостью. Крайняя форма этой патологии — рабдомиолиз (распад поперечнополосатой мышечной ткани) вызывается высоким уровнем фермента креатинин-киназы. Наше сердце — тоже мышца, причем самая главная. И если на эту уже больную мышцу подействовать статинами, нетрудно представить, что за этим может последовать.

Безусловно, статины дают какой-то краткосрочный эффект, но в предупреждении и устранении атеросклероза их роль весьма сомнительна, они лишь на какое-то время откладывают инфаркт или смерть от него. Но статьи о сомнительной пользе статинов, в том числе опубликованные в весьма уважаемом Американском журнале кардиологии, заглушаются множеством других статей, в которых в очередной раз статины оказываются очень, очень полезными.

12–15 миллионов американцев принимают статины. Общенациональных исследований в России по этой проблеме никто не проводил, но отдельные работы показывают, что у нас статины принимают только 0,7–5% больных. Возможно, лишенные таких лекарств россияне окажутся в лучшем положении, чем американцы, охваченные вниманием богатого государства.

Недавно FDA утвердила еще более низкие показатели холестерина, к которым должен стремиться человек, заботящийся о своем здоровье. Это означает, что мы с вами вопреки фактам, здравому смыслу и биохимии организма должны биться не на жизнь, а насмерть (в прямом смысле этого слова) с веществом, без которого жизнь просто невозможна.

«Судьба всякой истины — сначала быть осмеянной, а потом уже признанной»

Почему же до сих пор врачи приписывают больным атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями бесхолестериновую диету и/или статины и иже с ними? Спецкурс «биохимия организма» — короткий курс первого-второго года обучения в медицинском институте и никак (увы!) не связан с общей диагностикой болезней, назначением анализов, выписыванием рецептов и т.д. Ну, а об интересах производителей лекарств не стоит повторяться. Поэтому ожидать, что рядовые врачи будут разбираться в нюансах биохимии организма и роли холестерина и не станут поддаваться пропаганде фармацевтических фирм, бессмысленно. Сегодня на наши головы выливается такое количество медицинской информации, что и профессионалу часто сложно в ней разобраться.

Сколько усилий было приложено компаниями для повышения спроса на так называемые «диетические» продукты, пищевые добавки и лекарственные препараты, снижающие уровень холестерина! К сожалению, у врачей сознание «промыто» антихолестериновым лобби еще сильнее, чем у пациентов, особенно, если учесть насколько это прибыльно для медицинской практики некоторых из них.

Прислушиваясь к возрастающей в последнее время критике, Ассоциация производителей фармацевтической продукции США (Pharmaceutical Research and Manufactures of America) приняла свод правил, определяющих стандарты рекламирования лекарств потребителям. В своде правил говорится, что нацеленная на потребителя реклама фармпрепаратов должна быть точной и не вводить в заблуждение, содержать лишь подкрепленные достаточными доказательствами факты о свойствах лекарств, корректно отражать риски, сопутствующие приему того или иного средства, а также соответствовать требованиям комиссии по контролю качества пищевых продуктов и фармпрепаратов (FDA).

Что ж, остается только надеяться, что когда-нибудь здравый смысл восторжествует, и наши потомки смогут и победить атеросклероз, и реабилитировать без вины виноватый и жизненно необходимый холестерин.