Ингибиторы протеаз обладают следующими свойствами


Ингибиторы протеаз
Ингибиторы протеаз

В случае появления патологий структур пищеварения порою возникает необходимость подавить их чрезмерную ферментативную активность. Как правило, речь идет о деятельности поджелудочной железы. Именно при расстройстве ее деятельности требуется антиферментная терапия. Специалистом назначаются ингибиторы протеиназ.

Основные фармакологические свойства

Фармакологическое действие ингибиторов протеиназ заключается в способности инактивировать протеолитические ферменты, а также предупреждать высвобождение различных активных полипептидов – к примеру, кининов. На фоне их приема также наблюдается торможение процессов воспалительной отечности тканей путем быстрой стабилизации капиллярной проницаемости. Необходимо учитывать и процессы активирования уже имеющегося в организме человека ингибитора плазмы либо самого органа.

К основным свойствам антиэнзимов специалисты относят:


  • существенное уменьшение болевых импульсов;
  • купирование симптоматики общей интоксикации организма;
  • значительное улучшение самочувствия пациента;
  • торможение механизма перехода отечности тканей в их некроз на фоне гиперфермантации;
  • противошоковый эффект;
  • понижение экссудации в серозных полостях.

Благодаря включению в комплексную терапию ингибиторов протеиназ, процент летальных исходов от острых панкреатитов многократно понизился.

Классификация

На сегодняшний момент на фармакологическом рынке широко представлены медикаменты, обладающих способностью подавлять выделение ферментов. Основная классификация ингибиторов:

  • протеиназ: к примеру, контрикал;
  • ксантиноксидазы: аллопуринол;
  • МАО: ниаламид;
  • фибринолиза: аминокапроновая кислота;
  • карбоангидразы: диакарб;
  • ацельдегидрогеназы: цианомид;
  • антихолинэстеразные средства: прозерин;

Рекомендовать оптимальный вариант лекарственного средства должен только специалист – с учетом выявленной патологии, выраженности симптоматики, возрастной категории пациента, его восприимчивости к проводимым лечебным мероприятиям.

Перечень препаратов

В практике специалистов на сегодняшний момент широкое распространение получили представители подгруппы ингибиторов протеиназ:


  1. Контрикал – производится из легких крупнорогатых животных, обладает способностью тормозить деятельность трипсина, а также плазмина и калликреина. Способ введения – внутривенные инъекции, дозируется в антитрепсиновых единицах. Разовая доза – не более 20 тыс. ЕД. Может медикамент применяться и местно – в виде обкалывания клетчатки парапанкреатической области.
  2. Траксилол – вырабатывается из слюнных тканей животных. Обладает способностью существенно тормозить деятельность плазмина, а также трипсина и калликреина, иных протеолитических белков. Применим в дозах – 50 – 75 тыс. ЕД, в тяжелых случаях – до 100 тыс. ЕД. Основной способ доставки – внутривенно, в инфузионных растворах, с разведением 5% глюкозы. Полный курс лечения составляет 5–7 суток.
  3. Гордокс – также производится из слюнных органов животных. Предназначен для внутривенного введения. Стартовая доза – по 500 тыс. ЕД инфузионно, медленно, затем доза уменьшается до 50 тыс. ЕД каждый час. По мере улучшения самочувствия пациента суточная доза уменьшается до 300 тыс. ЕД.
  4. Пантрипин – вырабатывают из поджелудочных тканей животных. Суточная доза – до 300 ЕД, при тяжелом течении острого панкреатита – до 400 – 500 ЕД.

Осложнения после терапии ингибиторами протеиназ возникают крайне редко, поскольку внутривенный способ их введения не позволяет создавать максимальной концентрации в тканях поджелудочной железы.

 

 

Источник: medstudents.ru

В 1953 г. Frey впервые применил для лечения острого панк­реатита инактиватор калликреина — трасилол. С этого момента и наметилась перспектива применения патогенетической тера­пии острого панкреатита. После промышленного получения с лечебной целью стали широко использовать ингибиторы протеаз: трасилол, контрикал, цалол, гордокс, пантрипин, зимог-френ, инипрол и др.
Обширная литература отражает теоретические и практиче­ские аспекты лечения ингибиторами протеаз. Признана целе­сообразность применения ингибиторов при остром панкреатите и получены данные, подтверждающие эффективность такого-лечения. Однако в последнее время взгляды на значение антиферментного лечения ост­рого панкреатита разде­лились; одни авторы при­знают патогенетическую обоснованность примене­ния ингибиторов протеаз [Гостищев В. К. и др., 1977; Desjars, 1976; Drei-ling et al., 1976, и др.], а другие полностью отрица­ют их терапевтическую эффективность [Чаплин­ский В. В., Гнатышак А. И., 1972; Kirsch et al., 1975; Auslander, Janowitz, 1978].
Несмотря на более чем 25-летний опыт ле­чебного применения ин­гибиторов, нет еще пол­ного понимания механиз­мов действия антифер­ментных препаратов, не­достаточно изучены их обмен в организме и сте­пень терапевтической эф­фективности при остром панкреатите.


ледствие этого окончательно не разработаны показания, методы введения, дози­ровка и длительность курса лечения известны­ми ингибиторами проте­аз. В этом плане мы изу­чали эффективность ин­гибиторов, их влияния на ферментограмму и ак­тивность калликреин-ки-ниновой систем крови в зависимости от вида пре­парата, разовой и сум­марной дозы, способа и и длительности его введения. Одновременно проводили экспериментальные исследования с целью выработки критериев для расчета разовой, суточной и курсовой дозы ингибитора. Для этого были изучены возможно­сти определения концентрации трипсина в крови, перитонеаль-ном выпоте и лимфе по величине его БАПНА-амидазной актив­ности, а также исследована скорость полувыведения контрикала из организма и степень его накопления в органах и тканях в зависимости от способа введения.
В табл. 6 приведены данные об ингибиторах протеаз, ис­пользованных в настоящей работе.

Принципиальных различий в химическом составе и механизмах действия этих препаратов нет. Их разнят способ стандартизации активности, степень очи­стки от балластного белка, форма и характер расфасовки.
Природные белковые ингибиторы протеаз, получаемые из животного сырья, оказывают поливалентное действие. Они одно­моментно тормозят протеолитическую эстеразную и кининоге-назную активность как эндогенных (трипсин, калликреин, плазмин), так и экзогенных (например, микробных) протеиназ.


и препараты нетоксичны (смертельная доза для мышей состав­ляет 2 500 000 КИЕ/кг) и лишены антигенных свойств. Описаны лишь редкие случаи непереносимости, развития аллергических реакций и шока после вливания ингибиторов [Семенова А. С. и др., 1972]. Мы не наблюдали побочных реакций даже при про­ведении массивной ингибиторотерапии.
Несмотря на рекомендации конференции по биохимии и фармакологии ин­гибиторов (Нью-Йорк, 1966), до настоящего времени активность ингибиторов, выпускаемых различными зарубежными фирмами и отечественными предприя­тиями, выражается в произвольно избранных единицах. Так, активность траси-лола, цалола, зимофрена и гордокса выражается в калликреинингибирующих единицах (КИЕ). КИЕ — это такое количество ингибитора, которое способно «нактивировать наполовину 2 единицы калликреина в течение 2 ч при рН 8,0. Установлено, что 1 КИЕ трасилола инактивирует протеолитическую активность 2 мкг кристаллического трипсина. Активность контрикала выражается в анти-трипсиновых единицах (АТрЕ) или, правильнее, в трипсинингибирующих еди­ницах (ТИЕ). ТИЕ— это такое количество ингибитора, которое инактивирует 6 мкг кристаллического трипсина. Ингибирующая единица пантрипина (ЕД) устанавливается по гидролизу гемоглобина. А. П. Левицкий и соавт. (1977), используя международный способ тестирования, сопоставили ингибирующую активность различных препаратов и при этом выявили существенную разницу между ними. Кроме того, тестирование только по трипсину или только по кал-ликреину не учитывает степень поливалентного действия (антиплазминового, антитромбинового и т.

) препарата. Таким образом, использование разных и зачастую несопоставимых способов стандартизации активности коммерческих ингибиторов существенно затрудняет применение этих препаратов в клинике и оценку их эффективности. В настоящей работе за основу для пересчета ак­тивности различных препаратов принята трипсинингибирующая единица — ТИЕ, которая соответствует количеству препарата, способного инактивироватч 6 мкг кристаллического трипсина.
Мы экспериментально установили, что БАПНА-амидазная активность воз­растающих концентраций кристаллического трипсина фирмы «СПОФА» (ЧССР) образует линейную зависимость. Используя эту зависимость в каче­стве калибровочной, мы находили по графику общее количество микрограмм! трипсина в 1 мл плазмы крови, перитонеального выпота и лимфы больного и рассчитывали суммарную разовую дозу (РД) ингибитора по выведенной на­ми формуле:

где: A, A1 A2 — объем соответственно циркулирующей плазмы, перитонеально­го выпота и лимфы, собранной в течение Р/г—3 ч, мл; В, В1 В2— количество трипсина соответственно в плазме, выпоте и лимфе, мкг/мл, С — количество-трипсина в мкг, которое ингибирует единица избранного препарата по табл. 6. По первой части формулы рассчитывают разовую дозу ингибитора для внут­ривенного, по второй—для внутрибрюшного и по третьей — для внутриартериального введения.
Суточная доза ингибитора должна быть рассчитана с учетом длительности периода полувыведения разовой дозы данного препарата из организма.


к,, период полувыведения трасилола, по данным Trautschold и соавт. (1967), со­ставляет 1—2 ч.
При изучении радионуклидным методом1 механизмов распределения в ор­ганизме и выведения контрикала у крыс с ОЭП было установлено, что незави­симо от способа введения (внутривенного, внутриаортального или внутрибрюш­ного) через 3—4 ч в почках и моче определяется более 50% радиоактивного контрикала. Через 24 ч препарат практически полностью выводится из орга­низма. Период полувыведения контрикала, по нашим данным, не превышает 3 ч.
В этой же экспериментальной серии в сравнительном аспекте изучена ди­намика накопления препарата в крови и поджелудочной железе после внутри­венного, внутриаортального и внутрибрюшного введения. Установлено, что кон­центрация контрикала в крови как после внутривенного, так и после внутри­аортального вливания очень быстро падает и через час составляет максималь­но 2,75% от введенной дозы, через 2—3 ч—1,8 — 2,2%, через 6 ч — менее 0,5%, а через 12 ч практически не определяется. После внутрибрюшного вли­вания радиоактивного контрикала в крови наблюдается постепенное нараста­ние концентрации препарата, которая через 2—3 ч достигает максимального-уровня (до 2% введенной дозы) и сохраняется, медленно снижаясь, еще в тече­ние 6 ч.
Примечательны результаты сравнительного изучения накопления радиоак­тивного контрикала в поджелудочной железе крыс с ОЭП после внутривенно­го, внутриаортального и внутрибрюшного введения. Эти данные представлены на рис. 34.


На графике отчетливо видно, что после внутривенного вливания радиоактивного контрикала в поджелудочной железе наблюдается самое низ­кое накопление этого препарата, не превышающее 1% от введенной дозы. По­сле внутрибрюшного вливания степень накопления более высокая и достигает 1,5—2% от введенной дозы. Наиболее значительное накопление радиоактивно­го контрикала в поджелудочной железе наблюдается после внутриаортального вливания: спустя 30 мин относительная радиоактивность поджелудочной желе­зы составляет 8%. через час —4,5%, а через 3 ч снижается до 1%.
Рационализаторское предложение № 0-902 от 19.10.78 г.
Ингибиторами протеаз проведено лечение 312 больных: 130 абортивным, 96 жировым и 86 геморрагическим панкрео-некрозом. В сравнительном аспекте обследованы две группы больных. Первая группа включала 148 больных, которым прово­дили лечение только ингибиторами, в том числе 58 — ударными дозами, вводимыми только в подключичную вену. Вторая груп­па состояла из 164 больных, которым проводили комбинирован­ное лечение ингибиторами (внутривенное, внутрибрюшное и внутриартериальное), 103 из этих больных лечили ударными дозами. Помимо этого, в основном за предшествующее настоя­щему исследованию время, проанализированы результаты об­следования и лечения 338 больных, которым ингибиторы не вводили. В сравниваемых группах сравнивали клиническое те­чение заболевания, динамику общелабораторных показателей, ф.


ялись в клинике до разработки метода комбинированного лечения ударными дозами. Под ударной до­зой мы понимаем то количество ингибитора в трипсинингиби-рующих единицах, которое превышает расчетную в 1,5—2 раза. В этом случае суточная доза контрикала при абортивном и жировом панкреонекрозе достигала 80 000 ТИЕ, а при гемор­рагическом панкреонекрозе — 120 000—160 000 ТИЕ. Доза трасилола была соответственно 150 000—200 000 и 300 000— 400 000 КИЕ, а трасилола до 600 000—800 000 КИЕ и выше. Курсовая доза ингибитора определялась с учетом течения за­болевания, динамики ферментограммы крови, а также разви­вающихся осложнений. Средняя длительность курса комбини­рованного лечения ударными дозами не превышала 5 сут. При сравнении методами вариационной статистики было установле­но, что при всех формах острого панкреатита неспецифическая терапия не оказывает существенного влияния на ферментограмму.
При лечении больных острым панкреатитом ингибиторами протеаз в среднетерапевтических дозах наблюдаются изменения ферментограммы, особенно активности калликреин-кининовой системы крови, которые свидетельствуют о заметном положи­тельном влиянии этих препаратов на течение патобиохимиче­ских процессов.

рмализация ферментограммы, в том числе активности системы трипсин — ингибитор трипсина и показате­лей калликреин-кининовой системы, наступает сравнительно быстро, к концу 1-й недели болезни. Мы отметили, что увели­чение дозы ингибитора вызывает отчетливое снижение активно­сти калликреин-кининовой системы, а при ранней отмене пре­парата вновь наблюдается повышение этой активности. Важна отметить, что у больных, получавших ингибиторы в среднетера­певтических дозах, степень снижения содержания кининогена в сыворотке крови менее выражена, чем у больных, не получав­ших ингибиторы.
Наиболее существенные сдвиги ферментограммы и активно­сти калликреин-кининовой системы крови наблюдаются в про­цессе комбинированного лечения ударными дозами ингибито­ров. Необходимо прежде всего отметить, что исходно высокая активность амилазы нормализуется на 5—9-е сутки от начала лечения ингибиторами при всех формах панкреонекроза. Этот момент совпадает с появлением клинических признаков улуч­шения общего состояния: ослабление или стихание болей, уменьшение тахикардии, одышки, метеоризма и т. д. Повышенная активность липазы также нормализуется быстрее — на 2-е сутки от начала лечения ударными дозами.
Влияние комбинированного лечения ударными дозами инги­биторов наиболее отчетливо прослеживается на системах: трип­син — ингибитор трипсина и калликреин-кининовой. Нормализация параметров этих двух систем отмечается уже через сут­ки от начала лечения (рис. 35).

Клинический анализ результатов лечения ингибиторами про­теаз показал, что при использовании только внутривенного-введения антиферментных препаратов капельным способом и комбинированного введения в принятых среднетерапевтических дозах (30 000—60 000 ТИЕ ежесуточно) или при вливании удар­ных доз ингибиторов (до 80 000 ТИЕ ежесуточно) в подключич­ную вену у 92,6% больных (преимущественно абортивным и жировым панкреонекрозом) сравнительно быстро улучшается общее состояние, стихают боли, исчезают симптомы панкреатогенной токсемии, снижается лейкоцитоз и уменьшается степень лимфоцитопении. В то же время у 7,4% больных (преимуще­ственно геморрагическим панкреонекрозом, осложненным панк-реатогенным перитонитом и шоком) мы наблюдали нестойкое клиническое улучшение, а в ряде случаев — отсутствие клини­ческого эффекта от антиферментной терапии среднетерапевтиче-скими дозами ингибиторов, несмотря на то что показатели ферментограммы и активность калликреин-кининовой системы кро­ви изменялись в сторону нормализации.
Комбинированное лечение ударными дозами ингибиторов мы провели 164 больным с наиболее тяжелым течением прогресси­рующих форм панкреонекроза: абортивного с отчетливыми на­чальными клинико-биохимическими признаками нарастания патологических сдвигов (46), жирового (49) и геморрагического (69), осложненных панкреатогенным перитонитом и шоком. При этом сочетали вливания ингибиторов в подключичную вену с внутрибрюшинным (66) или внутриартериальным (66), вве­дением, а также с двумя последними методами (42). У всех больных этой группы был получен непосредственный положи­тельный клинический эффект: к исходу 2—3-х суток от начала лечения исчезло большинство симптомов панкреатогенной ток­семии и нормализовались расстройства гемодинамики. У 100% больных абортивным панкреонекрозом на 5—7-е сутки было-купировано наметившееся ранее прогрессирующее течение за­болевания. У 97,9% больных жировым панкреонекрозом тече­ние болезни приняло регрессирующий характер. При геморра­гическом панкреонекрозе, осложненном панкреатогенным пери­тонитом или шоком, комбинированная терапия ударными доза­ми ингибиторов позволила у большинства (86,9%) больных за 2—3 сут лечения существенно уменьшить и в течение 3—5 сут купировать проявления панкреатогенного токсемического синд­рома, стабилизовать гемодинамику и вывести больных из со­стояния шока. Анализ причин летальных исходов больных с прогрессирующими формами жирового и геморрагического панкреонекроза показал, что только в 8,5% случаев комбини­рованное лечение ударными дозами ингибиторов можно было признать неэффективным.
В группе из 338 больных, которые не получали ингибиторы, рецидивирующее течение абортивных форм панкреонекроза с переходом в медленно или быстро прогрессирующее отмечено у 32%, летальность в этой группе составила 10,7%. В группе из 225 больных с наиболее тяжелым течением прогрессирующих форм панкреонекроза летальность от токсемических осложне­ний составила 19,5%.
Представленные клинические данные показывают, что при панкреонекрозе ингибиторы протеаз обладают отчетливой те­рапевтической эффективностью, а комбинированное лечение ударными дозами ингибиторов существенно снижает леталь­ность от панкреатогенных токсемических осложнений. Комби­нированное лечение ударными дозами ингибиторов, начатое на 3-й сутки от начала заболевания и позже, не снижает количе­ство постнекротических осложнений.
Сопоставление результатов проведенных нами клинико-био-химических и экспериментальных исследований и данных ли­тературы показывает, что при панкреонекрозе происходят такие сдвиги в системе тканевых и плазменных ингибиторов, в ре­зультате которых создаются условия для патологического воз­действия освобождающихся в поджелудочной железе активных протеаз на плазменные и клеточные белки. В указанных усло­виях введение в организм ингибиторов протеаз преследует цель восстановить нарушенное равновесие между ферментами и ин­гибиторами, а также инактивацию и выведение из крови из­бытка протеолитических энзимов.
Биологические функции ингибиторов, которые, особенно в последнее время, нашли широкое применение в клинике, еще полностью не изучены. По современным представлениям [Egelblad, Astrup, 1966; Trautschold et al., 1967; Marx, 1967; Werle, 1968; Poida, Vane, 1971, и др.], механизм лечебного дей­ствия ингибиторов заключается в образовании ими стойких неактивных комплексов с протеолитическими ферментами, в составе которых фермент лишен каталитической1 активности. Образование комплекса фермента с ингибитором происходит сравнительно быстро. Скорость этой реакции зависит от соот­ношения ингибитора и фермента. Когда ингибитор и фермент находятся в равных количествах, эта реакция протекает замед­ленно, в течение 5 мин. При избытке инактиватора образование неактивного комплекса происходит в течение нескольких секунд [Werle, 1968, и др.]. Протеолитическая, эстеразная и кини-ногеназная активность трипсина и других протеолитических ферментов подавляется ингибиторами в линейной зависимости от увеличения их концентрации до 90%. Полное угнетение энзи-матической активности наблюдается только при наличии из­бытка ингибитора. Образовавшийся неактивный комплекс про-теолитического фермента с ингибитором довольно быстро вы­водится почками.
Результаты наших исследований и данные литературы [Тга-utschold et al., 1967; Haberland, 1968; Werle, 1968] показывают, что период полувыведения ингибиторов из организма сравни­тельно короткий и колеблется от 1 до 3—4 ч.
Анализ клинических и экспериментальных данных позволил сделать ряд выводов, на основании которых нами разработаны принципы комбинированного лечения панкреонекроза ударными дозами ингибиторов протеаз. Так, исходя из особенностей реак­ции комплексообразования ингибитора с ферментом, на клини­ческом материале было показано, что для достижения макси­мально высокого терапевтического эффекта разовая и, следо­вательно, суточная и курсовая дозы ингибиторов должны пре­вышать расчетные в 1,5—2 раза. Установленный факт быстрого выведения из крови комплекса ингибитор + фермент предопре­делил разработку методики фракционного введения ингибиторов с интервалами, не превышающими 3—4 ч. Преимущества этого метода перед капельным и струйным способами подтверждают­ся его более высокой лечебной эффективностью. Только при соблюдении этих двух условий происходит быстрое снижение активности трипсина, калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой систем в крови. При этом изменение активности калликреин-кининовой системы может служить достоверным критерием эффективности проводимой терапии.
Однако внутривенное введение ударных доз ингибиторов не может обеспечить терапевтическую концентрацию антифермент­ных препаратов в поджелудочной железе и брюшной полости. Избирательно высокое накопление ингибиторов в поджелудоч­ной железе и брюшной полости можно создать лишь при внут-риаортальном и внутрибрюшном введении ингибиторов, поэто­му мы разработали метод комбинированной внутривенной, внут-рибрюшной и внутриартериальной ингибиторотерапии. Как показывают результаты клинических исследований, комбиниро­ванное лечение ударными дозами ингибиторов обеспечивает наиболее высокий терапевтический эффект вследствие инакти-вирования протеолитических ферментов и нормализации сдви­гов в калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой системах не только в крови, но и локально — в поджелудочной желе­зе и брюшной полости.
Недоучет особенностей лечения ингибиторами породил нега­тивное отношение к этому методу в работах В. В. Чаплинского-и А. И. Гнатышака (1972), Nardi (1963), Skyring и соавт. (1965), Trapnell и соавт. (1967), Storek, Persson (1968), Baden и соавт. (1969), Kirsch и соавт. (1975), Auslander, Janowitz (1978) и ряда других авторов. Эти авторы надеялись получить с помощью внутривенного капельного, зачастую однократного вливания небольших доз (не более 50 000 ТИЕ ежесуточно) ин­гибиторов эффект угнетения протеолитических процессов ло­кально в поджелудочной железе, но это оказалось невозмож­ным. Оценка эффективности лечения ингибиторами по числу летальных исходов в известной мере необъективна, так как в-половине случаев прогрессирующего панкреонекроза смерть наступает от осложнений, развивающихся в позднем постнекро­тическом периоде.
На основании анализа результатов собственных исследова­ний и данных литературы в направленном лечебном воздейст­вии ингибиторов протеаз мы усматриваем по крайней мере три возможных аспекта: 1) торможение протеолитической активно­сти ферментов поджелудочной железы, процессов кининогене-за и фибринолиза в крови; 2) блокирование аутокаталитиче-ского активирования трипсиногена и протеолитических фермен­тов в поджелудочной железе; 3) купирование процессов кини-нообразования в микроциркуляторном кровеносном и лимфати­ческом русле поджелудочной железы.
Распространенный способ внутривенной ингибиторотерапии,. как показывают результаты наших исследований и данные ли­тературы [Гостищев В. К. и др., 1977; Desjars, 1976; Dreiling et al., 1976, и др.], вызывает положительные сдвиги в системах трипсин — ингибитор, калликреин-кининовой и фибринолиза при остром панкреатите и особенно показан для лечения панк-реатогенной токсемии и предупреждения посттоксемической органной недостаточности.
Наши клинические наблюдения и экспериментальные иссле­дования показали, что как при внутривенном одномоментном, так и при капельном введении ингибиторов инактивирование протеаз происходит только в крови. Таким образом, регионар­ного эффекта внутривенная терапия ингибиторами не дает. При этом рекомендуемое длительное капельное введение ингибито­ров не создает того идеального соотношения, при котором быст­ро образуется неактивный комплекс ингибитор — фермент. В этом плане фракционное введение ингибиторов имеет определенные преимущества перед капельным. Мы также установи­ли, что для инактивирования протеаз в крови требуется боль­шее количество ингибиторов, чем полагали раньше: уровень активности инактиватора должен быть всегда выше уровня активности протеолитических ферментов. В связи с этим прин­цип избытка ингибитора вынуждает проводить терапию ударны­ми дозами фракционно. Использование высоких доз антифер­ментных препаратов позволяет инактивировать протеолитиче-скую активность не только трипсина, но и калликреина и плазмина. Срок интенсивной внутривенной ингибиторотерапии не должен превышать 3—5 сут. Длительное введение небольших доз ингибиторов, растянутое на многие дни и даже недели, не­эффективно и неэкономно.
Как показывают результаты изучения обмена ингибиторов радионуклидным методом, контрикал, по нашим данным, и тра-силол по данным А. С. Сыновей и соавт. (1971), Trautschold и соавт. (1967), Werle (1968), Arndts и соавт. (1971), после внут­ривенного вливания в поджелудочной железе не накапливаются. Кроме того, в эксперименте после внутривенного вливания трасилола крысам с ЭОП не выявлено снижения активности трипсина в гомогенатах поджелудочной железы [Худолей И.Ф., и др., 1975]. В клинических условиях достичь существенного локального терапевтического эффекта после внутривенного вливания ингибиторов даже с увеличением дозы практически не представляется возможным. Лишь после внутриаортального и внутрибрюшного вливания в поджелудочной железе накапли­вается, по нашим экспериментальным данным, 2—8% введен­ной дозы радиоактивного контрикала. Следовательно, терапев­тическую концентрацию ингибиторов в поджелудочной железе можно создать при селективном вливании в чревную или супер­селективном вливании в общую печеночную артерию.
Мы еще не располагаем данными, подтверждающими воз­можность внутриклеточного блокирования аутокатализа трип­синогена с помощью известных ингибиторов животного проис­хождения. Существует мнение, что это невозможно [Manabe, Steer, 1979]. В последнее время получены данные о возможности использования для блокирования аутокатализа трипсиногена некоторых цитостатических препаратов, в частности фторафура (Нестеренко Ю. А. и др., 1980]. Однако это положение спорно и требует фундаментального экспериментального и клиничес­кого подтверждения.
В наших исследованиях экспериментально и клинически была доказана возможность торможения протеолитических и ки-ниногеназных процессов в регионарном кровеносном и лимфатическом русле поджелудочной железы после внутриаортально­го и внутрибрюшного введения ингибиторов. Таким образом, нами установлена возможность опосредованного блокирования-аутокаталитического активирования трипсиногена путем инак­тивации трипсина в периацинарном пространстве, с одной сто­роны, и прямого подавления регионарных процессов протеоли-за, кининогенеза и фибринолиза, с другой. Принцип избытка ингибитора с учетом процента максимума накопления его в-поджелудочной железе при этом играет существенную роль в подборе адекватной терапевтической дозы. Необходимо также учитывать, что аутокаталитические и кининогеназные процессы протекают очень быстро. Следовательно, фактор времени имеет решающее значение для эффективности регионарного внутри-артериального или внутрибрюшного лечения ингибиторами. Вследствие этого при быстро прогрессирующем панкреонекрозе запоздалая регионарная ингибиторотерапия в условиях необра­тимых расстройств кровоообращения в поджелудочной железе не в состоянии предотвратить деструкцию и лишь способствует отграничению нежизнеспособных участков железы за счет улучшения регионарного кровообращения и купирования пери-фокальной воспалительной реакции. В условиях панкреатоген-ного шока внутриартериальное введение ингибиторов способст­вует более быстрому купированию ферментной токсемии и пред­упреждению посттоксемических органных осложнений.
Основной задачей комбинированного лечения ударными до­зами ингибиторов является выведение больного из состояния ферментной токсемии на ранних стадиях заболевания и пред­упреждение токсемических органных осложнений, устранение гемодинамических расстройств, в том числе и в поджелудочной; железе. Принцип лечения — раннее комбинированное фракцион­ное вливание ударных доз ингибиторов в центральную (под­ключичную) вену, в брюшную полость и в чревную артерию. При этом дозы препаратов, способы и длительность вливания определяются: клинико-морфологической формой, периодом и тяжестью течения заболевания, фактором времени, уровнем протеолитической активности крови, лимфы и перитонеального выпота.

Источник: neznaniya.net

Антибиотикотерапия

Такое широко распространенное заболевание, как хронический простатит, во многих случаях представляет трудную задачу как для диагностики, так и для лечения.

Правда, в незапущенных случаях у большинства больных интенсивная терапия позволяет достичь временной или стойкой ремиссии. Но при лечении затянувшихся простатитов неудачи встречаются тем чаще, чем больше времени прошло от начала заболевания.

Возможно, некоторая часть сообщений о неудаче терапии простатита связана с тем, что под этим диагнозом ошибочно подвергались лечению лица с конгестивными изменениями в органах малого таза, с так называемой простатодинией, сексуальными неврозами, следовыми реакциями после воспаления предстательной железы или другими заболеваниями, не связанными с ее поражением.

Цель лечения хронического простатита — восстановление нормальной структуры и функции предстательной железы и уретры с обязательным устранением возбудителя заболевания. В то же время само по себе лечение хронического простатита не может привести к быстрому восстановлению функций предстательной железы. Для этого требуется довольно продолжительный период реабилитации.

Открытие антибиотиков и внедрение их в клиническую практику в большой степени разрешило проблему терапии острых инфекционных воспалительных заболеваний предстательной железы, заметно уменьшило угрозу тяжелых септических осложнений и обострений хронического простатита (например, абсцессов, парапростатических тромбофлебитов и т. п.), но, к сожалению, не смогло существенно повлиять на исходы и продолжительность лечения в затянувшихся случаях. По-прежнему, как и в доантибиотическую эру, лечение хронического простатита обычно отнимает много времени и требует большой настойчивости от врача и терпения от больного.

Казалось бы, хронический простатит, считающийся большинством авторов одним из самых частых заболеваний мочеполовых органов бактериальной природы у мужчин старше 35 лет, должен хорошо поддаваться антибактериальной терапии, как и бактериальные поражения других органов, особенно если учесть, что некоторые антибиотики, в частности олететрин, ровамицин, рокситроминин, фторхинолоны и некоторые другие, быстро и в значительной концентрации проникают в секрет и ткань предстательной железы. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о том, что эффективность антибиотиков при хроническом простатите нередко оказывается весьма низкой.

Какие же причины препятствуют лечебному действию антибиотиков?

Рассмотрим вопросы взаимоотношения между антибиотиками и возбудителями заболевания:

1. Воспаление предстательной железы может быть обусловлено возбудителем, не чувствительным к примененному препарату.

2. Хорошее проникновение антибиотиков в здоровую предстательную железу вовсе не означает, что санирующие концентрации будут создаваться и во всех очагах воспаления. Антибиотики попадают в рубцово-измененную, окруженную воспалительным барьером, зачастую инкапсулированную железистую ткань в более низкой концентрации, чем в сыворотку крови. Эта концентрация может оказаться недостаточной для уничтожения всех имеющихся там бактерий. К тому же бактерии в осумкованных очагах, как правило, находятся в форме латентной, дремлющей инфекции, т. е. в состоянии относительного анабиоза, и поэтому заметно менее чувствительны к антибиотикам, многие из которых активно влияют лишь на интенсивно размножающиеся бактериальные клетки.

3. Недостаточное проникновение антибактериальных препаратов в ткань воспаленной предстательной железы также может быть обусловлено барьерной функцией простатического эпителия, препятствующего их диффузии из плазмы крови в очаг воспаления, нарастанием рН секрета предстательной железы, выраженными изменениями микроциркуляторного русла.

Результаты экспериментальных исследований, проведенных на собаках, показали, что большинство лекарственных препаратов, эффективных по отношению к вызывающим воспаление предстательной железы аэробным грамотрицательным микроорганизмам, плохо проникают в железу. Исключением является сульфаниламидный препарат триметоприм, способный накапливаться в секрете предстательной железы в концентрациях, которые в 3-10 раз больше, чем в плазме крови.

По данным Т. A. Stamey (1980), из плазмы крови в секрет железы лекарственные препараты проникают путем неионной диффузии через липидные мембраны простатического эпителия, но для этого они должны быть жирорастворимыми и не связанными с белками плазмы. Известно, что только неионизированная часть лекарственных препаратов является жирорастворимой.

Поэтому в процессе диффузии лекарства через мембрану важную роль играет его константа диссоциации в плазме крови, особенно в тех случаях, когда рН крови и рН секрета предстательной железы значительно различаются. При этом должна учитываться и реакция лекарственного препарата (кислая, щелочная), так как она также оказывает влияние на неионную диффузию. Кислые антимикробные препараты плохо накапливаются в секрете предстательной железы, тогда как щелочные, наоборот, хорошо.

В связи с этим препараты, являющиеся кислотами, сильно ионизируясь в щелочной среде плазмы крови, не могут проникать через липидные мембраны в неионизированном состоянии, поэтому их концентрация в плазме крови бывает выше, чем в секрете. Наоборот, щелочные препараты в секрете предстательной железы (ПЖ) достигают более высокой концентрации, чем в плазме крови.

4. В условиях смешанной инфекции резко увеличивается вирулентность каждого из возбудителей хронического простатита. В частности, при ассоциации гонококков с уреаплазмами персистированию последних способствуют фагоцитоз лимфоцитами, образование клеток — «микробных мишеней», полимембранных фагосом, мембраноограниченных зон в эпителиальных клетках с интактными уреаплазмами внутри них.

По данным H. П. Евстигнеевой (1987), именно они являются «инфекционными единицами», приводящими к микробному обсеменению во время рецидивов. Предполагается также, что воздействие на гонококк метаболитов уреаплазм, в частности аммиака, образующегося в связи с их уреазной активностью, повышает адаптационные возможности гонококка; такие гонококки практически недоступны или малодоступны для фагоцитоза.

5. Воспалительный процесс в предстательной железе, обусловленный хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами и гонококками, в части случаев, вероятно, поддерживается вторичной инфекцией, а также бактериями, принадлежащими к числу обычных обитателей слизистой оболочки уретры, проявивших свои патогенные свойства лишь в силу определенных неблагоприятных факторов.

При этом антибактериальная терапия неизбежно приведет лишь к временной санации предстательной железы, которая затем вновь инвазируется теми же бактериями. Последняя возможность, однако, больше относится ко второй группе причин, которыми можно было бы объяснить недостаточную эффективность антибиотиков. Эти причины связаны с особенностями патогенеза хронических простатитов, где роль возбудителя постепенно отходит на задний план.

Развившиеся вследствие обусловленного микроорганизмами воспаления анатомические нарушения, нейротрофические расстройства, застой и асептический распад секрета, аутоаллергические процессы становятся в свою очередь причинами, поддерживающими воспалительное состояние предстательной железы, создающими благоприятные условия для вторичного внедрения широко распространенных сапрофитов половых органов и проявления ими патогенных свойств и т. п. Исходя из таких предпосылок современная терапия хронического простатита, как правило, не может ограничиваться только этиотропными средствами, а должна сочетать их с патогенетическим лечением.

Более того, многие авторы считают, что этиотропную терапию следует проводить лишь в тех случаях хронического простатита (ХП), когда достоверно доказана причинная роль того или иного возбудителя. Иначе антибактериальное лечение становится явно бессмысленным, а бесцельное введение антибиотиков порой угрожает дисбактериозом и развитием микотического простатита, не говоря уже о возможности аллергических осложнений.

Ингибиторы протеаз

С целью снижения лротеолитической активности простатического сока или эякулята назначают ингибитор протеолиза ингипрол. Препараты этой группы эффективны при различной патологии органов, содержащих большое количество зимогенов (поджелудочная железа, простата, легкие, матка), и оказывают противовоспалительный, антимикробный, гемостатический, антиаллергический, иммуномодулирующий эффект.

В последние годы изучено и доказано действие этих препаратов при различных формах стафилококковой инфекции. С учетом выраженности локального протеолиза оптимальным для его купирования является «лимфотропное» введение ингипрола. Согласно этой методике до ингипрола рекомендуется подкожно вводить раствор лидазы в количестве 32 ЕД (в две точки, находящиеся на 2 см латеральнее сфинктера заднего прохода — по 16 ЕД в каждую).

Через 4-5 мин после этого той же иглой вводят ингипрол. Лидаза создает лимфотропность, что обеспечивает максимальную концентрацию лекарственного вещества в лимфе и эффективное ингибирование локального протеолиза в простате. По данной методике ингипрол вводят по 10 000 ЕД в 1-й и 3-й дни антибиотикотерапии.

Кроме того, в комплекс медикаментозной терапии включают препараты, улучшающие реологию крови, биостимуляторы, простатилен, поливитамины, содержащие цинк (юникап, супрадин, мультитабс, центрум, витамин Е). Проводят инсталляции уретры раствором «Октенисепт» в соотношении 1:4-1:10 ежедневно в течение 5-10 дней.

Из физиотерапевтических процедур наряду с тепловыми методами и гидролечением назначают ежедневную трансректальную магнитотерапию с помощью аппарата «Проспок», начиная с 10 мин и увеличивая время на 2 мин в течение 5 дней, а затем снижая на 2 мин — еще 5 дней.

Снижение уровня лейкоцитов, уменьшение протеолитической активности простатического сока и эякулята, а также нормализация их рН при использовании методики с «лимфотропным» введением ингипрола, рациональной противомикробной терапией, трансректальной магнитотерапией и местным применением препарата «Октенисепт» говорит о том, что данный метод может быть рекомендован при лечении «трудных» форм ХП.

Патогенетическое обоснование применения ингибиторов протеаз при лечении хронического простатита. Предстательная железа — орган, содержащий большое количество протеаз, поэтому реакции протеолиза в простате характеризуются высокой активностью. Присущая хроническому простатиту выраженность процессов протеолиза наряду со снижением эффективности факторов естественной защиты (ослабление активности лизоцима и фагоцитов, увеличение значений рН среды, уменьшение концентрации свободных ионов Zn2+) приводит к резкому ослаблению бактерицидности секрета простаты.

Лечение ХП затруднено еше и тем, что возбудители воспаления образуют микробные микроколонии на стенках протоков и ацинусов, приобретая в этих условиях устойчивость к антибиотикам. Поэтому для успешного лечения воспалительных заболеваний простаты необходимо прежде всего воздействовать на процессы протеолиза.

В норме существует динамическое равновесие между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. При воспалении происходит избыточная активация протеолиза, что является важным звеном в патогенезе заболевания. В организме возможны два вида протеолиза — сывороточный и тканевый, протекающие в органах и тканях, содержащих большое количество протеаз (поджелудочная железа, предстательная железа, легкие, матка).

Главными источниками протеолитических ферментов семенной жидкости являются секрет простаты и сперматозоиды.

Процессы протеолиза регулируются специальными белками — ингибиторами протеолитических ферментов, такими как а-1-ингибитор протеолиза (а-ИП), антитромбин-III, а-2-макроглобулин, а-1-хемотрипсин, интер-а-ингибитор трипсина.

В реакциях протеолиза при хроническом простатите участвуют следующие ферменты:

• микробные протеазы;
• протеолитические и лизосомальные ферменты лейкоцитов;
• протеазы из фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов;
• лизосомальные протеазы тромбоцитов.

Процесс протеолиза поддерживается не только за счет выделения протеолитических ферментов в очаге воспаления, но и путем образования инактивирующих ингибиторы протеолиза веществ (микробная эластаза ингибирует a-1-ИП; специфические окислители макрофагов при фагоцитозе модифицируют а-1-ИП, который теряет свои функции). Протеолитические ферменты поддерживают выработку окисляющих веществ, модифицирующих а-1-ИП, т. е. исключают ингибиторное звено из механизма контроля за действием образующихся протеаз.

Главными ингибиторами протеолиза в организме являются a-1-ИП (обладает широким спектром действия, большим полиморфизмом и представлен целой системой белков) и а-2-макроглобулин, который инактивирует большинство протеаз, но особенно быстро песпецифические, обладающие широким спектром действия (эластазу, катепсии G, протеиназы лейкоцитов) а-2-Макроглобулин может образовывать защитный барьер против патогенных микробов. Он ингибирует протеиназозависимые реакции, участвующие в иммунологических процессах, его можно рассматривать как важный компонент иммунной системы организма.

Протекание протеолиза связано с «потреблением» протеолитическими ферментами ионов двухвалентных металлов Zn, Са, Ми, Со в качестве кофактора, что приводит к снижению концентрации ионов этих металлов в ткани и секрете простаты. Особенно важно, что снижение содержания свободных ионов Zn2+, выполняющих роль «естественного противомикробного фактора», ослабляет антимикробную защиту предстательной железы.

Возможно, что при активно протекающем протеолизе, когда «потребляется» большое количество цинка, нельзя насытить секрет простаты его ионами, просто вводя цинк в организм. Для этого сначала необходимо ингибировать протеолиз, чтобы прекратить «потребление» цинка протеолитическими ферментами. Возможно даже, что введение цинка без предварительного ингибирования протеолиза способствует более активной работе протеаз, приводя к усилению воспалительного ответа.

Важную роль в регуляции прогеолитической системы организма играют тканевые ингибиторы протеолиза. Вше в 1936 г. М. Kunits и G. Northrop выделили из поджелудочной железы ингибитор трипсина, который был назван «ингибитором Кунитца». Впоследствии вещество с подобными свойствами выявили в семенных пузырьках, простате, яичниках. Этот ингибитор локализован в тканевых базофилах и необходим для регуляции активных протеиназ, имеет широкий спектр действия, хорошо ингибирует тканевые калликреины, блокирует активность протеиназ лейкоцитов.

Отмечено его низкое сродство к акрозину — прогеолитическому ферменту сперматозоидов, что позволяет применять ингибиторы Кунитца, не опасаясь нарушить подвижность и оплодотворяющую способность сперматозоидов. В настоящее время получены препараты ингибиторов Кунитца для медицинских целей: трасилол, контрикал (Германия), цалол (Швейцария), горлокс (Венгрия), патриции (Россия).

В Республике Беларусь получен и выпускается препарат ингипрол, действующим началом которого является основной полипептид. Ингипрол тормозит как суммарную протсолитическую активность, так и активность отдельных протсолитических ферментов. По терапевтическому эффекту лому препарату не уступает гордокс.

В комплексной терапии ХП наряду с антимикробными, гормональными, улучшающими кровообращение и нормализующими иммунологический статус средствами патогенетически обосновано назначение препаратов из класса ингибиторов протеолитических ферментов, в частности препарата ингипрол в сочетании с введением поливитаминов, содержащих ионы Zn2+ (центрум, супрадин, мультитабс, юникап).

Щетинин В.В., Зотов Е.А.

Источник: medbe.ru

ММА им И.М. Сеченова

Апротинин относится к разряду препаратов с антиферментной активностью. Этот природный ингибитор тканевых и сывороточных протеаз по химической структуре представляет собой полипептид; в фармацевтическом производстве его получают из легких крупного рогатого скота.

Традиционно, еще с 70-х годов, апротинин использовали в терапии острого и обострений хронического панкреатита. В то время лечебное воздействие препарата в основном связывали с подавлением активности продукта экзокринной панкреатической секреции – протеолитического фермента трипсина, который способствует внутрипротоковой активации ферментов и лизису железистых структур.

В дальнейших исследованиях, касающихся патофизиологических изменений, которые сопровождают острый воспалительный процесс в поджелудочной железе, было установлено, что ведущим механизмом развития локальных и генерализованных нарушений в этой ситуации является повышенное образование кининов (брадикинина в плазме крови и калликреина в тканях), высвобождение эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов (в том числе, фактора некроза опухоли-a). Эти биологически активные вещества вызывают нарушения микроциркуляции, вазодилатацию, повышают проницаемость сосудов, способствуют развитию тяжелых геморрагически-некротических изменений в поджелудочной железе, а также вызывают болевые ощущения. Глубокие расстройства гемодинамики (сердечно-сосудистая недостаточность), дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых) и других жизненно важных функций (преренальная анурия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) при тяжелом течении острого панкреатита формируют картину “панкреатического шока” и могут приводить к смертельному исходу в первые несколько суток (рис. 1). Запуск калликреин-кининового каскада происходит под воздействием активированного фактора Хагемана (рис. 2).

Результаты масштабных многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы протеаз не влияют на динамику развития повреждения поджелудочной железы, поскольку не обладают способностью тормозить процесс внутрипротоковой активации ферментов. На сегодняшний день считается нецелесообразным назначение препаратов этого ряда пациентам с обострением хронического панкреатита, которым показано лечение в условиях терапевтического стационара, и пациентам с острым отечным панкреатитом.

Вопрос о необходимости применения ингибиторов протеаз при остром деструктивном панкреатите остается спорным. Ряд авторов придерживается мнения, что их назначение при остром панкреатите не показано, поскольку риск смертельного исхода определяется в основном гнойными осложнениями. Однако многие исследователи склоняются к тому, что при тяжелых генерализованных расстройствах, сопровождающих геморрагические и деструктивные панкреатиты, в первые 3-е суток необходимо назначение препаратов этого ряда, в частности апротинина, подавляющего активность калликреина. Кроме того, апротинин (Контрикал) временно угнетает внутриклеточный синтез белка (экзокринную секрецию поджелудочной железы).

Для поддержания оптимальной концентрации в крови апротинин необходимо вводить внутривенно в дозах 20 000 ЕД и более в сутки. Применяют смесь следующего состава: апротинин 30 000–50 000 ЕД, гепарин натрий 5000 ЕД, прокаин 0,25%–200 мл, реополиглюкин – 100 мл, атропин сульфат 0,1% – 1 мл, дифенгидрамин 1% – 2 мл, промедол 2% – 2 мл. Введение декстрана способствует улучшению доставки ингибитора протеаз в зону некроза [K. Huch и соавт., 1995]. Эффективность препаратов данной группы увеличивается при их введении внутриартериально, в круглую связку печени, главный панкреатический проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку.

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в 1996 г. в Швеции на 48 пациентах с тяжелой формой острого панкреатита, было показано, что перитонеальный лаваж, дополненный внутрибрюшинным введением апротинина в большой дозе (15 000 000 ЕД на протяжении 30 ч), уменьшал тяжесть течения острого панкреатита [R. Berling и соавт., 1998]. Ни у одного пациента, получавшего апротинин, не возникло необходимости в проведении оперативного вмешательства (в отличие от контрольной группы, в которой прооперированы 24% пациентов). Назначение апротинина интраперитонеально сопровождалось снижением уровня активации комплемента и содержания провоспалительного цитокина интерлейкина-6, повышением активности каллистатина в сыворотке. Для борьбы с болью, помимо спазмолитических средств, ненаркотических и наркотических анальгетиков, прокаиновых блокад, некоторые авторы рекомендуют внутривенное введение смесей, содержащих в своем составе прокаин, спазмолитик, малые дозы преднизолона и 10 000 ЕД апротинина.

Апротинин при панкреатите можно применять местно (используя метод гальванизации). Установлено, что это в 3–6 раз снижает активность протеолиза [А. Iftodii, 1998].

Показано, что назначение апротинина снижает риск развития острого панкреатита как осложнения эзофагохолангиопанкреографии.

Применение при реологических расстройствах

С развитием биохимии и патофизиологии открывались новые лечебные возможности ингибиторов протеаз. Детальное изучение механизмов развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) прочно закрепило за апротинином место в ряду средств первой необходимости при ведении пациентов с кровотечениями на почве ДВС в хирургической, акушерской, гинекологической, терапевтической практике.

Известно, что чрезмерная активация фибринолиза, его преобладание над скоростью свертывания крови (II вариант ДВС-синдрома) лежат в основе развития тяжелых геморрагических проявлений, являющихся универсальным осложнением различных заболеваний.

Ингибиторы протеаз способны подавлять активность практически всех плазменных прокоагулянтных и антикоагулянтных звеньев. При ДВС они находятся в состоянии “взрыва”. В средних терапевтических дозах (10 000–20 000 ЕД) антикоагулянтное действие апротинина выражено умеренно и проявляется лишь на начальных этапах активации свертывания крови и при трансформации Х фактора в активную форму. Таким образом, в этих дозах препарат не обладает значительными антикоагулянтными и антитромбиновыми свойствами. Клинический опыт показывает, что применение апротинина в больших дозах 100 000 ЕД и более в комплексе с мини-дозами гепарина натрия в ситуации гиперфибринолиза “на глазах” прекращает или существенно уменьшает спонтанные геморрагические проявления. При дефиците антитромбина III терапию большими дозами ингибиторов протеаз дополняют инфузией свежезамороженной плазмы.

Профилактика и купирование кровотечений, развивающихся на фоне гиперфибринолиза, является одной из важнейших областей применения апротинина, особенно в группах высокого риска. Данные ситуации наблюдаются прежде всего в акушерской и гинекологической практике, травматологии, онкологии и гематологии.

В связи с бурным развитием в последние годы сердечно-сосудистой хирургии с применением аппаратов искусственного кровообращения возрастает интерес к терапевтическим возможностям ингибиторов протеаз в предотвращении интра- и послеоперационных кровотечений, требующих переливания препаратов крови, повторных торакотомий и сопровождающихся высокой смертностью. Применение апротинина в дозах до 40 000 – 60 000 ЕД оказывает антифибринолитический эффект, подавляет контактную активацию, уменьшает дисфункцию тромбоцитов и воспаление в области сосудистых анастомозов. Препарат достоверно снижает риск развития осложнений за счет подавления образования калликреина и тромбина по внешнему каскаду свертывания крови, подавления фибринолиза; снижает потребность в переливании препаратов крови, уменьшает частоту ретрактотомий и смертность. Его эффективность в этом плане превышает эффективность e-аминокапроновой кислоты.

Применение апротинина в профилактических целях особенно показано у пациентов, которым нежелательно производить переливание крови.

Вместе с тем в опытах продемонстрировано, что антипротеазы обладают антиагрегационным и дезагрегантным действием. В средних и больших лечебных дозах они не только препятствуют агрегации тромбоцитов, но и вызывают дезагрегацию уже прореагировавших под действием аденозиндифосфата кровяных пластинок. В экспериментах in vitro, моделирующих условия искусственного кровообращения, показано, что апротинин также уменьшает экспрессию активных гликопротеиновых IIb-IIIa рецепторов, которые имеют большое значение в агрегации и адгезии тромбоцитов к поверхности биоматериалов.

Результаты плацебо-контролируемых исследований указывают на то, что апротинин уменьшает риск развития нарушений мозгового кровообращения при операциях с использованием экстракорпорального кровообращения, особенно у пожилых лиц.

Апротинин в терапевтической практике

Интересны результаты применения апротинина при трансмуральном инфаркте миокарда в группе пациентов, у которых отмечались признаки высокого риска разрыва сердца. К таким признакам можно отнести проявления “чрезмерной резорбции” в фазе максимально выраженной миомаляции (3–6-е сутки болезни): повышение активности лактатдегидрогеназы, концентрации лизосомальных ферментов и сердечного антигена в сыворотке крови. Частота случаев возникновения разрыва сердца в группе пациентов, которым проводилась терапия ингибиторами протеолиза, снизилась в 2 раза по сравнению с контрольной группой (где она составила 5,7%) [Г.А. Трофимов и соавт., 1994].

Одним из важных направлений применения ингибиторов протеиназ является лечение ожогов. Апротинин (в сочетании с антибиотиками) положительно воздействует на регенерацию тканей ожоговых ран. На фоне его применения в фазе регенерации скорость восстановления эпителия по краям раны удваивается, на 3–4 дня уменьшается срок подготовки раны к пересадке собственной кожи, повышается выживание кожных лоскутов. Внутривенное введение апротинина (от 10 000 до 60 000 ЕД в сутки, в зависимости от тяжести состояния) показано при развитии ожогового шока, острой ожоговой токсемии.

При хронических неспецифических заболеваниях, а также острых гнойно-деструктивных процессах в легких имеет место нарушение равновесия в системе протеиназ — естественных ингибиторов протеиназ: повышение активности лейкоцитарных, микробных протеиназ, провоспалительных биологически активных пептидов и снижение активности естественных ингибиторов протеолиза. Имеется клинический опыт успешного применения апротинина при этих состояниях (внутривенное введение в дозе 10 000– 20 000 ЕД, а также трансторакальное внутрилегочное введение с помощью безыгольного инъектора непосредственно в очаг воспаления), при этом отмечено снижение частоты хронизации абсцессов, показателей смертности.

Проводились плацебо-контролируемые клинические исследования по применению апротинина в форме аэрозоля при инфекциях вирусами гриппа и парагриппа. Основанием для выделения подобных показаний к назначению препарата послужил тот факт, что его применение оказывало протективное действие в условиях экспериментально вызванной бронхопневмонии на фоне гриппа и парагриппа. Применение апротинина в течение первых 3–4 дней инфекции приводит к уменьшению выраженности симптомов интоксикации и продолжительности острого периода заболевания. Ингаляция апротинина хорошо переносилась пациентами.

Применение в анестезиологии, неврологии и онкологии

Применение апротинина нашло свое место и в анестезиологии. В литературе последних лет уделяется все больше внимания использованию профилактической анальгезии. Она подразумевает мероприятия, направленные на уменьшение последствий операционной травмы и снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома (подавление синтеза биологических медиаторов боли – простагландинов и кининов). В комплекс профилактической анестезии входит, например, назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) кетопрофена или кеторолака за 1 ч до операции. В отличие от неполостных операций, при которых можно ограничиться применением анальгетика из ряда НПВС, обширные полостные, как считает ряд авторов, требуют использования также препаратов – ингибиторов образования кининов, дополняющих и усиливающих антиноцицептивную блокаду на периферическом (рецепторном) уровне. Антикининоген апротинин в целях профилактической анальгезии назначается внутривенно по следующей схеме: этап “индукции” – 20 000 ЕД, весь период анестезии – 50 000 ЕД.

В неврологической практике апротинин находит свое применение при инсультах, развивающихся на фоне декомпенсированной фибринолитической реакции. Препарат назначается под контролем коагулографических показателей до их нормализации. В подобных ситуациях включение апротинина в комплекс терапевтических мер улучшает исходы инсульта.

В экспериментах на животных показано уменьшение частоты образования экстраневральных рубцов после оперативных вмешательств на периферических нервах (нейролизис, анастомозирование и др.) при местном применении апротинина.

Использование апротинина в сочетании с a-интерфероном, лучевой терапией и микроволновой гипертермией для профилактики рецидивов карцином шейно-головной области после хирургического лечения позволяет повысить трехлетний срок выживания на 37 %, а число пациентов без рецидивов опухоли – на 39 %.

Наконец, перспективным представляется применение апротинина в качестве средства, повышающего биодоступность лекарственных препаратов белковой природы (в частности, ингибиторов тромбина) при их пероральном назначении. Включение апротинина (Контрикала) в лекарственную форму позволит уменьшить степень протеолиза лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

Заключение

Фармакологам и клиницистам предстоит еще открыть новые сферы применения антипротеаз. Универсальность патофизиологических механизмов, лежащих в основе генерализованных патологических изменений в огранизме, является залогом “бессмертия” препаратов этого класса для клинической практики.

 

 


Литература

1. Арнаудов Г.Д. Лекарственная терапия. Перевод под ред. проф. А.Н. Кудрина. София, Медицина и физкултура, 1975; 1167.

2. Гастроэнтерология (справочник). Под ред. В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта М.: Русский врач, 1998; 96.

3. Голдин В.А. Деструктивный панкреатит, инвазивные методы введения лекарственных веществ // Вестник Российского университета дружбы народов. 1999: 136-138.

4. Кадышев Ю.Г., Левицкий А.П., Литвинов П.Г. и др. Применение ингибиторов протеиназ для лечения ожоговых ран. Клин. хир. 1992(3): 42–4.

5. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — 2-е изд., перераб. и доп. Н. Новгород: НГМА, 1998; 191.

6. Михалкин И.А., Яжвили Ц.Г., Быков В.Л. Терморадиотерапия в сочетании с ингибитором протеиназ для терапии карциномов в шейно-головной области. Онкология 1993;50(5): 344–7.

7. Смирнов O.П., Киршнер Л.С., Овчаренко А.В. и др. Клиническое действие аэрозоля Апротинина при гриппе и парагриппе. Вестн. Росс. Акад. мед. наук 1996(5): 26–31.

8. Трофимов Г. А., Ардашев В.Н., Серова Л.С. и др. Разрыв сердца в острой фазе инфаркта миокарда: прогноз и возможности предупреждения. Клин. мед. 1994; 72(6): 22–5.

9. Belorgey D, Dirrig S, Amouric M et al. Inhibition of human pancreatic proteinases by mucus proteinase inhibitor, eglin c and aprotinin. Biochem J 1996; 313 (Pt2):555–60.

10. Berling R, Borgstrom A, Ohlsson K. Peritoneal lavage with aprotinin in patients with severe acute pancreatitis. Effects on plasma and peritoneal levels of trypsin and leukocyte proteases and their major inhibitors. Int J Pancreatol 1998;24(1):9-17.

11. Bull DA, Connors RC, Albanil A et al.. Karwande SV Aprotinin preserves myocardial biochemical function during cold storage through suppression of tumor necrosis factor. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119(2): 242–50.

12. Chan H, Springman EB, Clark JM. Expression and characterization of human tissue kallikrein variants. Protein Expr Purif 1998 Apr;12(3):361–70.

13. Gorgulu A, Imer M, Simsek O et al. The effect of aprotinin on extraneural scarring in peripheral nerve surgery: an experimental study. Acta Neurochir (Wien) 1998;140(12):1303–7.

14. Huch K, Schmidt J, Schratt W, Sinn HP et al. Hyperoncotic dextran and systemic aprotinin in necrotizing rodent pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1995;30(8): 812–6.

15. Iftodii A.. Effects of constant-current electric field on tissue and plasma proteolysis in acute pancreatitis // Klin Khir. 1998; 2: 34-6.

16. Khan MM, Gikakis N, Miyamoto S et al. Aprotinin inhibits thrombin formation and monocyte tissue factor in simulated cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1999; 68(2): 473–8.

17. Kozek-Langenecker SA, Mohammad SF, Masaki T et al.. The effects of aprotonin on platelets in vitro using whole blood flow cytometry. Anesth Analg 2000; 90(1):12–6.

18. McCarthy RJ, Tuman KJ, OХConnor C et al. Aprotinin pretreatment diminishes postischemic myocardial contractile dysfunction in dogs. Anesth Analg 1999; 89(5):1096–100.

19. Murkin JM Etiology and incidence of brain dysfunction after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 1999;13(4 Suppl 1):12–7; discussion 36–7.

20. Peters DC, Noble S. Aprotinin: an update of its pharmacology and therapeutic use in open heart surgery and coronary artery bypass surgery. Drugs 1999; 57(2): 233–60.

21. Schmid S, Uhl W, Buchler MW. Protease-antiprotease interactions and the rationale for therapeutic protease inhibitors. Scand J Gastroenterol 1996; 219 Suppl: 47–50.

22. Sjostrom M, Lindfors L, Ungell AL Inhibition of binding of an enzymatically stable thrombin inhibitor to lumenal proteases as an additional mechanism of intestinal absorption enhancement. Pharm Res 1999;16(1):74–9.

23. Ziebert JJ, Bjorkman DJ. Protease inhibitors for prevention of ERCP pancreatitis: can we afford the price of success? J Gastroenterol 1997; 92(6):1067–8.

 

Апротинин –

Контрикал (торговое название)

(ASTA Medica)

Приложения к статье

Считается нецелесообразным назначение ингибиторов протеаз пациентам с обострением хронического панкреатита

Ингибиторы протеаз обладают следующими свойствами

Рис. 1. Патогенез острого панкреатита

[Просмотреть Рис.2 Калликреин-кининовая система и ее связи с факторами свертывания крови]


Поделитесь статьей в социальных сетях

Источник: www.rmj.ru


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.