Инкретиновый эффект


Отсутствие идеального препарата для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, который мог бы обеспечить не только адекватный контроль уровня гликемии с минимальным количеством побочных эффектов (прибавка веса, увеличение риска развития гипогликемии, негативное влияние на сердце, почки, печень), но и сохранить секреторную способность β-клеток, заставило ученых продолжить поиски новых возможностей воздействия на причину воз­никновения и прогрессирования этого заболевания.

Dia-treat

В поисках оптимального метода лечения СД2 научные иссле­дования были направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством гормонов желудочно-кишеч­ного тракта, называемых инкретинами.

Выяснилось, что при пероральной нагрузке глюкозой инсулин секретируется в гораздо большем количестве, чем в ответ на внутривенное вве­дение аналогичного количества глюкозы. Разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную на­грузки глюкозой называют «инкретиновым эффектом» (рис. 1).[1]

Рисунок1


История открытия инкретинов

Первые сведения об инкретинах появились более 100 лет назад. В 1902 году Bayliss и Starling обнаружили, что кишечная слизь содержит гормон, стимулирующий экзокринную секрецию поджелудочной железы, и назвали его «секретин». Четырьмя годами позже, в 1906 году, Moore опуб­ликовал статью под названием «Лечение сахарного диабета при помощи экстракта слизистой двенадцатиперстной кишки». [2]

Рисунок2

В своей статье ученый предположил, что «секретин» может воздейство­вать не только на экзокринную, но и на эндокринную часть поджелудочной железы. Для подтверждения своей гипотезы исследователь выделил экстракт слизистой двенадцатиперстной кишки и начал использовать его в практике лечения па­циентов с глюкозурией. Ниже представлен один из случаев из его практики:


«Пациент 25 лет, кучер, попал в Королевский лазарет г. Ливерпуля 14 сентября 1904 года с жалобами на частое мочеиспускание, потерю веса, избыточную слабость и сильную жажду.

При обследовании пациента диурез составил 110- 120 унций [3-3,5 л] и содержал 195 г сахара. 24 сентября пациенту была назначена 1 драхма [3,6 г] бикарбоната натрия в сутки, и такая терапия поддержи­валась до 18 ноября. 11 октября была начата терапия кодеином в дозе S гранул [0,03 г] 3 раза в день… На фоне такого лечения не наблюдалось никакого снижения сахара, и 24 ноября пациент был переведен на 0,3 г феназона [антипирин] три раза в день.

После назначения феназона уровень сахара стал медленно снижать­ся. .. до середины января 1905 г и оставался стабильным в пределах от 40 до 65 г в сутки. Не отменяя феназона, мы дали пациенту экстракт слизистой двенадцатиперстной кишки… по пол-унции… три раза в день, а 8 февраля 1905 года доза была удвоена.

Количество сахара [в моче] в течение первых трех недель остава­лась неизменным, однако 28 февраля 1905 года оно внезапно снизилось до 32 граммов. Второго марта оно уже составило 25 грамм… Количес­тво сахара продолжало снижаться, и, наконец, в мае сахар в моче пе­рестал определяться, и исчезла полиурия. Пациент вернулся к своей работе и вскоре перестал приходить за экстрактом».

Однако, несмотря на невероятный успех доктора Moore, финал этой истории оказался достаточно драматичным.


«Пациент чувствовал себя удовлетворительно вплоть до 14 авгус­та 1905 года…, когда он заболел простудой на работе. ..С тех пор он становился все слабее и потерял в весе. Тринадцатого октября паци­ент вернулся в лазарет, где у него определялось от 4 до 5 процентов са­хара в 80-100 унциях суточной мочи. Несмотря на назначение экстра­кта, снижения уровня сахара не наблюдалось, и скоро обнаружилось, что пациент страдает от быстропрогрессирующего туберкулеза, от которого он и умер 17 декабря 1905 года».

Несмотря на то, что этот случай закончился летально, нельзя не отме­тить существенных успехов доктора Moore в терапии препаратом, который стал предшественником инкретинов. Само же название «инкретин» было предложено La Barre в 1932 году для гормона, выделенного из слизи верх­него отдела кишечника и способного вызывать гипогликемию.

Первый гормон с инкретиновой активностью был выделен из экстракта дуоденальной сли­зи свиньи. Благодаря свойству ингибировать секрецию соляной кислоты желудка пептид был назван «желудочным ингибиторным полипептидом» (ЖИП). Позже выяснилось, что главным биологическим эффектом этого вновь открытого пептида является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина, в связи с чем было предложено переименовать ЖИП в глюкозозависимыи инсулинотропный полипептид (ГИП). Местом его синтеза являются К-клетки слизистой кишечника, в основном – двенадцатиперстной и тощей кишки.


В 1983 году Bell и соавторы из гена проглюкагона хомяка выделили после­довательность, кодирующую два глюкагоноподобных пептида – ГПП-1 и ГПП-2. На мышиных моделях было показано, что именно ГПП-1 стимулировал глюкозозависимую секрецию инсулина, т.е. обладал инкретиновой активностью. Местом синте­за этого гормона являются эндокринные L-клетки слизистой подвздошной кишки (рис. 2).

Рисунок3

Глюкагоноподобные пептиды, как и глюкагон, являются продуктами гена проглю­кагона. В поджелудочной железе в результате считывания этого гена синтезируется глюкагон, а в L-клетках тонкого кишечника – ГПП-1, ГПП-2 и глицентин (энтероглюкагон). ГПП-2 несмотря на свою структурную схожесть с ГПП-1, не оказывает такого же биологического эффекта: действие ГПП-2 ограничивается регуляцией процессов роста в интестинальном тракте.

Сходства и различия ГПП-1 и ГИП

Высвобождение ГПП-1 и ГИП зависит от пищевых, неврогенных и гормо­нальных стимулов и происходит сразу после приема пищи: значитель­ное увеличение концентрации инкретинов отмечается через 10-15 минут.

Результаты исследований показали, что секреция ГПП-1 и ГИП стимули­руется всасыванием в кишечнике жиров и углеводом.


секрецию ГПП-1 также влияет всасывание белков. Более того, для высвобождения инкретиновых гормонов из К- и L-клеток достаточно простого контакта этих нутриентов со слизистой кишечника, что приводит к быстрому подъему уровня инсулина в крови. Однако подъ­ем плазменной концентрации ГПП-1 происходит слишком быстро для того, чтобы быть следствием прямой активации L-клеток: большинство из этих клеток расположено в дистальной части тонкой кишки, и для того, чтобы нутриенты достигли этого уровня, потребовалось бы больше времени.

Альтернативной теорией, объясняющей скорость реакции высво­бождения инкретинов клеток кишечника, является теория неврогенной регу­ляции, подразумевающей, что активация холинергических мускариновых рецепторов, находящихся на поверхности L-клеток, вызывает сек­рецию ГПП-1. Однако данных, подтверждающих наличие вагусного влия­ния на функцию L-клеток, очень мало, а активация симпатической нервной системы вовсе приводит к ингибированию секреторной функции L-клеток.

Третьей гипотезой, призванной объяснить раннее начало инкретиновой секреции, является теория паракринного влияния. Соматостатин, высвобождаемый из D-клеток кишечника, подавляет секрецию инкретинов, а угнетение действия соматостатина вызывает резкий подъем уровня ГПП-1. В опытах на животных ГИП в высоких дозах также стимулирует выработку ГПП-1 L-клетками, хотя наличие этого эффекта у че­ловека не доказано.

Общие свойства ГИП и ГПП-1:

  • быстро (ГПП-1 — в течение 2 минут, ГИП в течение — 6 минут) подвергаются расщепле­нию ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) (рис. 3).

Рисунок4

  • ГПП-1 разрушается, еще не покинув кишечник, так как ДПП-4 присутс­твует на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой ки­шечника.
  • Способствуют увеличению массы β-клеток (на животных моделях)

Различия ГИП и ГПП-1:

  • ГИП:
    • Не влияет на эвакуацию пищи из желудка
    • Не влияет на процесс насыщения и массу тела
    • Не влияет на секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы
    • Не влияет на сердечно-сосудистую систему
    • Секреция ГИП у больных диабетом сохранена
    • Не стимулирует (или слабо стимулирует) секрецию инсулина у больных СД2
  • ГПП-1:
    • Замедляет эвакуацию пищи из желудка
    • Снижает количество потребляемой пищи и массу тела
    • Снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы
    • Положительно воздействует на сердечно-сосудистую систему
    • Секреция ГПП-1 у больных СД2 снижена
    • Стимулирует секрецию инсулина у больных СД2

Мишени и механизм действия ГПП-1

Как следует из приведенных данных, ГПП-1 имеет большую при­влекательность, чем ГИП, для лечения больных СД2. В связи с этим абсолютное большинство исследований в настоящее время направлено на изучение биологической активности и создание аналогов ГПП-1 как терапии СД2.

Детальное изучение эффектов ГПП-1 показало его непосредственное влияние не только на поджелудочную железу, но и на ткани печени, желудка, мозга, сердечной мышцы (рис. 4).

Рисунок5

Эффекты ГПП-1 опосредуются рецепторами (рГПП-1), которые были найдены в ос­тровках поджелудочной железы, почках, сердце, желудке, легких, а также в периферической и центральной нервной системе.

Влияние ГПП-1:

  • На β-клетки поджелудочной железы

ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование секреции инсулина.

Механизм данного влияния следующий: контакт ГПП-1 с рецептором – увеличение количества внутриклеточного цАМФ – стимуляция протеинкиназы А – экзоцитоз инсулиновых гранул из β-клеток.


Важно, что стимуляция секреции инсулина глюкагоноподобным пептидом-1 носит глюкозозависимый характер, т.е. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормаль­ного уровня (приблизительно до 4.5 ммоль/л), стимулирующий эффект ГПП-1 исчезает.

Помимо стимуляции секреции инсулина, ГПП-1 оказывает воздействие и на все этапы процесса биосинтеза инсулина, т.е. подготавливает запасы инсулина к его секреции, что предупреждает истощение запасов инсулина вследствие стимуляции его секреции.

В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 воздействует на мас­су β-клеток, стимулируя их пролиферацию и неогенез и блокируя апоптоз. Однако эти данные в настоящее время не имеют клинического подтверждения у человека.

  • На а-клетки поджелудочной железы

ГПП-1 вызывает снижение секреции глюкагона.

Этот эффект может быть обусловлен:

  • Непрямой стимуляцией α-клеток – через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина.
  • Прямой стимуляцией α-клеток, поскольку в них также обнаружены ре­цепторы к ГПП-1.
    • Подтверждением прямого действия ГПП-1 на α-клетки является тот факт, что у больных СД1 (при полном отсутствии секреции инсулина) введение ГПП-1 также подавляло секрецию глюкагона и снижало уровень гликемии.

Подавление секреции глюкагона под воздействием ГПП-1 также носит глюкозозависимый характер.

  • На клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Стимуляция рГПП-1 в подвздошной кишке обеспечивает снижение мо­торики ЖКТ, замедление опорожнения желудка и всасывания глюкозы. В результате наблюдается снижение уровня постпрандиальной гликемии. Этот эффект носит название «кишечный тормоз».

Суть феномена заклю­чается в том, что пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, спо­собна затормозить моторику и секреторную активность верхних отделов кишечника и желудка. Механизм этого феномена связан с активацией аф­ферентных волокон блуждающего нерва и торможением прохождения импульса по эфферентным. Исследование на здоровых добровольцах показало, что внутривенное введение ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. В результате постпрандиальный уровень глюкозы в крови снижается вплоть до базального уровня.

Предполагают, что снижение постпрандиальной концентрации глюкозы при введении ГПП-1 достигается преимущественно за счет торможения опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудоч­ной железой.

  • На сердечную мышцу

Ре­цепторы к ГПП-1 были обнаружены в миокарде, что нашло свое применение в клинической практике. Исследования на мышах, ли­шенных рГПП-1, выявили у них сниженную сократимость левого желудочка и диастолическую дисфункцию, а испытания на собаках показали, что вве­дение ГПП-1 может улучшить сердечную функцию у животных с сердечной недостаточностью, усиливая сердечный выброс.

На животных с ишемией миокарда была продемонстрирована способность ГПП-1 уменьшать раз­мер инфаркта, что говорит о возможной кардиопротективной роли этого инкретина.

Кроме того, обнаружено и не опосредованное рГПП-1 благоприят­ное воздействие ГПП-1 на коронарный кровоток. Так, в экс­перименте на собаках с дилатационной кардиомиопатией показано, что метаболит ГПП-1 (ГПП-1 (9-36)), образующийся в результате разрушения ГПП-1 ферментом ДПП-4, усиливает поступление глюкозы в миокард, что улучшает функцию левого желудочка у этих животных. Этот же метаболит обладает способностью вызывать NO-зависимую вазодилагацию коронарных сосудов и, как следствие, улучшать кровоснабжение сердечной мышцы.

  • На ткань мозга

Поскольку рГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процесс насыщения, то воздействие на эти рецепторы может влиять на пищевое поведение. У крыс введение ГПП-1 в желудочки мозга способс­твовало уменьшению времени приема пищи и ее количества, в то время как противоположный эффект наблюдался при назначении антагонистов ГПП-1.

Последующие испытания показали, что центральное введение агонистов ГПП-1 вызывает уменьшение частоты приемов пищи и воды, что приводит к снижению веса. Аналогичные ре­зультаты были получены и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных диабетом и у лиц с ожирением, когда перифе­рическое подкожное введение этих препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребленной пищи и снижению веса.

  • На печень, скелетные мышцы, жировую ткань

В печени ГПП-1 ингибирует глюконеогенез, а в жировой и мышечной тканях способс­твует усвоению глюкозы. Однако эти эффекты оказывают меньший эффект на снижение гликемии по сравнению с регу­ляцией секреции инсулина и глюкагона.

  • На костную ткань

В эксперименте показано, что ГПП-1 контролирует процесс резорбции костной ткани. В отсутствие рГПП-1 у мышей наблюдалась кортикальная остеопения, увеличение числа остеокластов и маркеров резорбции кости.

  • Эти эффекты устранялись в присутствии кальцитонина, что свидетельство­вало о том, что протективное воздействие ГПП-1 на костную ткань осущест­вляется посредством кальцитонин-зависимого механизма.

Инкретиновый эффект при сахарном диабете 2 типа

У пациентов с СД2 и с ожиреним наблюдается значительное снижение инкретинового эффекта, т.е. снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенное введение глюкозы (рис.5).

Рисунок6

 

Рисунок7

Снижение инкретинового эффекта влечет за собой нарушение инсулинового ответа на прием углеводов и, соответственно, увеличение уровня глюкозы в крови.

При изучении причины снижения инкретинового ответа у больных с СД2 было установлено, что это связно с более низкой секрецией ГПП-1 (при сохранной секреции ГИП). На стадии предиабета также отмечается снижение секреции ГПП-1, однако менее выраженное, чем у больных с СД2. (рис.6)

ВЫВОДЫ:

  • Инкретины — это гормоны желудочно-кишечного тракта, выра­батываемые в ответ на прием пищи и стимулирующие секрецию инсулина.
  • «Инкретиновым эффект» — это разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную на­грузки глюкозой.
  • Глюкозозависимая сти­муляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, обеспечиваемые ГПП-1, являются механизмами защиты от возникновения гипогликемических состояний.
  • ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. Это приводит к значительному снижению постпрандиального уровня глюкозы в крови. Предположительно, этот эффект достигается преимущественно за счет торможения опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудоч­ной железой.
  • Активация рГПП, как и прямое воздействие метаболита ГПП-1 на сердечную мышцу, обеспечивают благоприят­ные сердечно-сосудистые эффекты аналогов ГПП-1: увеличение сердечного выброса, уменьшение зоны инфаркта миокарда, улуч­шение коронарного кровотока.
  • Воздействие ГПП-1 на ядра гипоталамуса способствует быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребляе­мой пищи и, как следствие, к снижению массы тела.
  • ГПП-1 снижает инсулинорезистентность периферических тка­ней и снижает продукцию глюкозы пе­ченью.
  • ГПП-1 препятствует развитию остеопороза и остеопении.
  • У пациентов с инсулинорезистентностью наблюдается значительное снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенное введение глюкозы. Снижение инкретинового эффекта влечет за собой ослабление инсулинового ответа на прием углеводов и, как следствие, увеличение уровня глюкозы в крови.

Источники:

  1. ДЕДОВ И.И. et al. ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ПРОДУКЦИЯ ИНКРЕТИНОВ У БОЛЬНЫХ МОРБИДНЫМ ОЖИРЕНИЕМ, В ТОМ ЧИСЛЕ ПЕРЕНЕСШИХ БИЛИОПАНКРЕАТИЧЕСКОЕ ШУНТИРОВАНИЕ // Ожирение и метаболизм. 2014. № 1. P. 24–31.
  2. Moore В. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous // Biochem J. 1906. Vol. 1. P. 28–38.

Источник: actendocrinology.ru

Стратегический подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) предполагает раннюю и эффективную интервенцию (вмешательство), направленную против хронической гипергликемии. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что именно хроническая гипергликемия ответственна за сосудистые осложнения при СД 2. С этой целью многие национальные и международные диабетологические ассоциации определили целевой показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) — интегрального показателя состояния углеводного обмена в относительно длительном промежутке времени:

Однако данные как зарубежных, так и отечественных исследований свидетельствуют, что лишь около 25% пациентов достигают целевого показателя HbA1c < 7%, предусмотренных консенсусом Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA/EASD). И это несмотря на наличие большого арсенала терапевтических средств, направленных на контроль уровня гликемии. Современный взгляд на патофизиологию СД 2 обусловливает такой терапевтический подход, при котором назначается сенситайзер инсулина для борьбы с инсулинорезистентностью и секретоген — для улучшения b-клеточной функции. Однако регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.

Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект, названный «эффектом инкретина», свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы.

Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови, поскольку пероральная нагрузка запускает высвобождение инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта.

Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД 2 и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Двумя самыми важными гормонами-инкретинами являются:

ГИП секретируется клетками K, с самой высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены в слизистой всего тонкого кишечника. Секреция полипептида стимулируется поглощаемыми углеводами и жирами. Обычно наблюдается 10–20-кратное повышение его плазменной концентрации в ответ на прием пищи.

У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которые объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48%, чем и обусловлено название «глюкагон-подобный». Несмотря на это, ГПП-1 существенно различается по своему влиянию на основные метаболические процессы. В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части ЖКТ — подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов. Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2, характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном.

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60–90 секунд. Его быстрая инактивация, с образованием неактивных метаболитов, происходит под влиянием дипептидил пептидазы IV (ДПП-IV).

Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 мин) — фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая поздняя фаза секреции (30–60 мин) — фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками.

Физиологические эффекты ГПП-1

Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране b-клетки. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина.

Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается.

Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с НТГ. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности.

Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими a-клетками.

Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть он необходим как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Замедление опорожнения желудка ГПП-1 является перспективным в плане такого аспекта терапии СД 2, как снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде.

По-видимому, наиболее неожиданным действием ГПП-1 является подавление им поглощения пищи и воды. Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения.

Крайне важны в клиническом плане b-цитотрофические эффекты ГПП-1, которые были выявлены у животных. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показан цитопротективный эффект ГПП-1, включающий увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток-предшественников эпителия панкреатического протока. Кроме того, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные клетки. Нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов пролиферации и апоптоза. Недавно было показано, что один из механизмов увеличения массы b-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1.

При СД 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы у пациентов с СД 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен. Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания.

Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта, при СД 2 различны. Теоретически, инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов или снижения чувствительности к ним.

В ходе исследований у пациентов с СД типа 2 было выявлено очень существенное нарушение секреции ГПП-1 в ответ на прием пищи.

Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД 2. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2, а именно: на дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретина»; гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение β-клеточной массы.

Баета — идеальный инкретинмиметик для лечения СД 2

Данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД 2, являются основанием для того, чтобы считать усиливающие инкреторный эффект препараты новым терапевтическим принципом в лечении диабета. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что введение ГПП-1 пациентам с СД 2 способно полностью нормализовать чувствительность b-клеток к глюкозе, а также частично восстановить утраченную первую фазу секреции инсулина и полностью — вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического «клэмп»-теста.

В настоящее время новые терапевтические подходы в лечении СД 2 связывают и с модуляцией активности уровня ГПП-1 посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131). Эксенатид (Баета) — миметик ГПП-1, синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4, является наиболее изученным препаратом из этой группы [5, 6]. Экзентид-4 — пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) [10, 11, 12].

В различных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести сахарного диабета [3, 6]. Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину, уменьшением аппетита, снижением массы тела, снижением уровня глюкагона и СЖК [2, 4, 5].

В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2, в группе больных, получавших п/к 10 мг Баеты, было получено снижение уровня HbA1c на 0,9%, у получавших 5 мг Баеты — на 0,6%. Уровень HbA1c < 7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мг Баеты. Кроме того, в группе больных, получавших 10 мг Баеты, на 30-й неделе терапии отмечено достоверное снижение веса на 1,9 кг.

В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина [10]. В исследовании принял участие 551 пациент с СД 2 и неэффективным контролем гликемии.

Через 26 недель у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA1c как в группе Баеты, так и инсулина гларгин.

Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных, в то время как на фоне лечения инсулином гларгин больные прибавили в весе. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой.

Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально характерен для пациентов СД типа 2 [1, 8, 10]. В исследованиях Kolterman было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9]. Основным нежелательным явлением является тошнота легкой или умеренной степени, проходящая через одну-две недели и не вызывающая существенного дискомфорта.

Таким образом, Баета (эксенатид) открывает новую эру в лечении СД 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованной. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина и прогрессирующее снижение веса выгодно отличают Баету от существующих антидиабетических препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Источник: www.lvrach.ru

Клинические последствия заболевания хорошо известны – это поздние осложнения СД, ведущие к ранней инвалидности и высокой смертности пациентов, уменьшению продолжительности и качества их жизни. СД типа 2 приводит к четырехкратному увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, является ведущей причиной терминальной почечной недостаточности, потери зрения и нетравматической ампутации нижних конечностей.

Сахароснижающая терапия редко позволяет добиться снижения гликированного гемоглобина (HbА1c) до целевого уровня 7%: в РФ трое из четверых больных СД типа 2 имеют HbА1c более 7%. Согласно данным исследований UKPDS и ADOPT, по мере увеличения длительности заболевания гликемический контроль ухудшается вне зависимости от проводимой терапии, что приводит к увеличению суточной дозы и назначению дополнительных сахароснижающих препаратов. Показатели контроля гликемии ухудшаются примерно на 1,7% HbA1c (рисунок 1).

Область исследований СД типа 2 постоянно расширяется, и все большее внимание ученых и специалистов привлекают новые препараты, которые эффективно снижают уровень HbА1c и обладают другими благоприятными метаболическими эффектами (1, 2, 13). Прогрессирование СД типа 2 характеризуется следующими особенностями:

  • ухудшением функции b-клеток поджелудочной железы;
  • ухудшением показателей HbА1c, постпрандиальной гликемии и гликемии натощак;
  • увеличением массы тела пациентов;
  • повышением потребности в препаратах, которые способствуют увеличению риска развития гипогликемий и увеличения веса тела;
  • возрастанием риска развития острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, развития микро- и макрососудистых осложнений с соответствующим увеличением показателей смертности и затрат на их лечение.

В настоящее время многое изменилось в понимании патогенетических основ развития СД типа 2 (5, 12, 15). Прогрессирующая дисфункция b-клеток и инсулинорезистентность являются основными фундаментальными нарушениями при СД типа 2; по мере увеличения длительности заболевания отмечается прогрессирующее ухудшение функции b-клеток (рисунок 2).

Помимо инсулина, глюкагон, стимулируя продукции глюкозы печенью, является важным регулятором метаболизма глюкозы. При СД типа 2 концентрации глюкагона в плазме парадоксально повышены, что приводит к увеличению гепатической продукции глюкозы, способствуя постпрандиальной гипергликемии (1, 13).

Инкретины являются семейством гормонов, стимулирующих секрецию инсулина и подавляющих секрецию глюкагона в ответ на прием пищи (13, 15, 16). Влияя на секрецию этих пептидов, гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – инкретины играют важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы в организме. У здоровых людей около 60% постпрандиальной секреции инсулина обусловлено именно инкретиновым эффектом, который значительно снижен у больных с СД типа 2 и НТГ (1, 3, 12).

Среди пептидов, которые вырабатываются в ЖКТ в ответ на поступление пищи, наибольшее внимание ученых привлекает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) – секреторный продукт высокоспециализированных энтероэндокринных L-клеток ЖКТ (13, 16). В основе действия ГПП-1, стимулирующего секрецию инсулина и подавляющего секрецию глюкагона после приема пищи, лежит глюкозозависимый механизм. Важно, что этот инкретин в значительной степени потенцирует инсулинотропную активность самой глюкозы, а также стимулирует все этапы биосинтеза инсулина, транскрипцию гена проинсулина и инсулина, обеспечивая непрерывное адекватное поступление для секреции инсулина (5, 16). При исследованиях животных моделей и in vitro было отмечено увеличение массы b-клеток и улучшение их функции (13). Секреция ГПП-1 в течение дня коррелирует с выделением инсулина (16). Под влиянием дипептидил пептидазы 4 (ДПП-4) происходит его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов амида ГПП-1 (9-36) и ГПП-1 (9-37), выступающих в роли антагонистов ГПП-1 рецепторов (13, 16).

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

  • потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
  • восстанавливает первую и вторую фазы секреции инсулина;
  • усиливает биосинтез инсулина;
  • повышает экспрессию гена инсулина;
  • повышает экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.);
  • оказывает митотическое действие на β-клетки и способствует дифференцировке клеток-пред­шественников протоков;
  • подавляет апоптоз β-клеток;
  • подавляет секрецию глюкагона.

ГПП-1 представляет собой один из нескольких гормонов, контролирующих эвакуацию пищи из желудка (1, 13). Регулируя скорость опорожнения желудка, ГПП-1 вызывает медленное поступление нутриентов из желудка в тонкий кишечник, тем самым оказывает влияние на прандиальную экскурсию глюкозы. Являясь медиатором чувства насыщения в ЦНС, ГПП-1 подавляет аппетит и снижает потребление пищи как у здоровых людей, так и у больных СД типа 2 (13, 19).

Научные исследования, свидетельствующие о дефиците ГПП-1 при сохранении его инсулинотропной активности у больных СД типа 2, стали основой для нового направления в фармакотерапии заболевания (1, 2, 14). При СД типа 2 назначение экзогенного ГПП-1 приводит к нормализации гликемии (3). Учитывая короткий биологический период полужизни ГПП-1, для использования его важных метаболических эффектов было разработано два новых подхода в лечении СД типа 2. Один терапевтический подход заключается в использовании миметиков инкретина длительного действия для подкожного введения (3, 13, 16). Эксенатид является первым миметиком инкретина, появившимся в клинической практике; в настоящее время разработан еще один препарат этой группы (лираглютид), но он еще не доступен для использования (18). Другой подход заключается в ингибировании деградации инкретинов посредством блокады фермента ДПП-4. В отличие от подкожно вводимых миметиков инкретина, ингибиторы ДПП-4 эффективны при пероральном приеме (2, 5).

Миметик инкретина – эксенатид

В 1992 г. из секретов слюнных желез ящерицы Gila Monster (Heloderma suspectum, ящерица-ядозуб) был изолирован пептид эксенатид-4, структура которого состоит из 39 аминокислот и имеет 53%-ную гомологию с ГПП-1 человека (1, 5, 13). Этот пептид активно выделяется в процессе поглощения пищи и обладает рядом функций, связанных с пищеварением и усвоением энергии (3) (рисунок 3). На основании строения данного пептида создан его синтетический аналог – эксенатид (Баета) (3, 16).

Эксенатид-4 (эксенатид) является продуктом отдельного гена, отличного от гена проглюкагона, экспрессирующего ГПП-1 у ящерицы-ядозуба. Соединяясь с рецептором ГПП-1 в поджелудочной железе и других органах и тканях мишенях, эксенатид оказывает разнообразные антигипергликемические и глюкозорегуляторные эффекты, сходные с действием эндогенного ГПП-1 (4, 13). В отличие от ГПП-1 эксенатид устойчив к ДПП-4 из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) и обладает существенно большей продолжительностью действия: период его полужизни составляет примерно 2,5 часа, а его терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение суток при двукратном применении препарата (1, 16).

В недавних исследования было показано, что после нагрузки глюкозой при внутривенном введении эксенатида у больных СД типа 2 восстанавливаются первая и вторая фазы секреции инсулина (5, 6). Эти результаты свидетельствуют, что кратковременное внутривенное введение эксенатида может улучшать функцию b-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД типа 2 (6).

Долгосрочные плацебо контролируемые исследования

В различных международных иccледoвaниях былo продемонcтри­ровaнo, чтo эффекты экcенaтидa нeзaвиcимы от длительнocти и степени тяжести СД типа 2 (7, 8, 9, 10, 11). Данные о применении эксенатида представляют огромный научно-практический интерес. Так, проводилась оценка влияния эксенатида на показатели гликемического контроля у пациентов с СД типа 2, находившихся на терапии метформином, препаратами сульфонилмочевины или на комбинации указанных препаратов в трех тройных слепых, плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы (7, 8, 9). Исходный уровень HbA1c, по данным этих исследований, составлял 8,2-8,6% и средняя длительность СД типа 2 составила 4,8-8,7 лет. Длительность терапии препаратами исследования составила 30 недель в каждом случае с предшествовавшим периодом назначения плацебо в течение 4 недель. Дополнительное назначение эксенатида к пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП) способствовало значительному улучшению показателей контроля гликемии у больных СД типа 2. Средние концентрации HbA1c, гликемии натощак и постпрандиально значительно снизились при 30-недельном подкожном введении по 10 мкг эксенатида 2 раза в день: достигнуто снижение HbA1c на 0,77-0,86%, против увеличения на 0,1-0,2% в группе плацебо. Более того, было отмечено прогрессирующее снижение средней массы тела у обследуемых: при терапии эксенатидом в дозе 20 мкг/сут и препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) вес снизился на 1,3 кг; при терапии эксенатидом и комбинированной терапией ПСМ в сочетании с метформином – на 1,6 кг, а при комбинации эксенатида с метформином – на 2,8 кг (7, 8, 9).

Сравнительные исследования с активным компонентом

В двух других открытых рандомизированных исследованиях, больным СД типа 2, находившимся на комбинированной терапии метформином и ПСМ и не достигавших адекватного контроля гликемии, назначалась терапия эксенатидом или двумя различными инсулинами (гларгин и двухфазный инсулин аспарт) (10, 11). Длительность СД у этих пациентов составляла 9,8 и 9,9 лет соответственно. Согласно критериям включения, в исследования вошли пациенты, получавшие оптимально переносимые дозы ПССП. Дозы метформина и ПСМ оставались прежними, за исключением гипогликемий, когда рекомендовалось снизить дозу ПСМ (10, 11). Кроме того, показатели углеводного обмена пациентов соответствовали критериям Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета и Американской Диабетологической ассоциации, необходимым для инициации инсулинотерапии при СД типа 2 (12).

Так, в 26-недельном исследовании эффективности эксенатида по сравнению с инсулином гларгин (551 пациента с СД типа 2) при дополнительном назначении эксенатида показатели контроля гликемии были не хуже, чем при дополнительной терапии инсулином гларгин (10). Достоверное снижение уровня HbA1c на 1,1% было достигнуто как при терапии гларгином, так и при терапии эксенатидом, начиная от исходного уровня HbA1c 8,2% и 8,3% соответственно. Одинаковым было и число участников, достигших уровня HbA1c £ 7%.

Серьезной проблемой при лечении СД является увеличение массы тела (1, 18), прогрессирующее по мере увеличения длительности сахарного диабета. На рисунке 4 представлены данные по динамике массы тела по данным исследований UKPDS и ADOPT.

У больных, которые находились на терапии эксенатидом (10 мкг 2 раза в день), наблюдалось прогрессирующее снижение массы тела (в среднем на 2,3 кг). Напротив, на терапии инсулином гларгин масса тела пациентов в ходе исследования увеличилась в среднем на 1,8 кг. Не было выявлено различий между группами в частоте встречаемости гипогликемий (в среднем 7,3 эпизода/пациенто-год в группе эксенатида по сравнению с 6,3 эпизода/пациенто-год в группе инсулина гларгин). У пациентов в группе эксенатида частота ночных гипогликемий была меньше, а гипогликемий в дневное время – больше, чем у пациентов, находившихся на терапии инсулином гларгин (10).

В 52-недельном исследовании безопасности и эффективности эксе­натида по сравнению с двухфазным инсулином аспарт у больных СД типа 2 достоверное снижение уровня HbA1c отмечалось в обеих группах: на 0,89% в группе аспарт и на 1,04% в группе эксенатида (11). Снижение показателей гликемии натощак было сопоставимо в обеих группах терапии (примерно на 1,7 ммоль/л) при более выраженном снижении постпрандиальной гликемии в группе эксенатида по сравнению с группой двухфазного инсулина аспарт. Аналогично результатам других исследований, терапия эксенатидом привела к снижению массы тела, напротив, терапия двухфазным инсулином аспарт характеризовалась стабильным ее увеличением. Средние показатели массы тела статистически достоверно различались между двумя группами терапии уже на второй неделе после начала лечения, а к концу исследования эти различия составили 5,2 ± 0,2 кг.

В таблице представлен анализ клинических исследований по терапии эксенатидом.

Побочные эффекты и безопасность терапии эксенатидом

Желудочно-кишечные нарушения. Наиболее частыми побочными эффектами на терапии эксенатидом были ЖКТ нарушения (7, 8, 9). Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами у пациентов, получавшими терапию эксенатидом, по сравнению с пациентами, получавшими лечение инсулином гларгин, были тошнота (57,1%) и рвота (17,4%) (10). Частота встречаемости побочных эффектов со стороны ЖКТ в группе терапии эксенатидом была выше по сравнению с группой терапии инсулином аспарт (11). При терапии эксенатидом отмечалась умеренная тошнота (33,2%) и рвота (15%). Средние уровни частоты встречаемости других побочных эффектов были аналогичными между группами терапии.

В 30-недельных плацебо контролируемых исследованиях наиболее частым побочным эффектом также была тошнота (45-51%), особенно, начиная от четвертой до восьмой недели, когда доза эксенатида увеличивалась с 5 до 10 мкг; частота тошноты снижалась у пациентов по мере продолжения терапии эксенатидом (7, 8, 9).

Гипогликемия. Одним из преимуществ эксенатида при терапии пациентов с СД типа 2 является улучшение показателей контроля гликемии без сопутствующего развития гипогликемических состояний (4, 13, 16). В 30-недельных плацебо контролируемых исследованиях частота гипогликемий зависела от сопутствующей терапии ПССП (7, 8, 9). Так, на фоне терапии эксенатидом в сочетании с метформином повышения частоты гипогликемий не было (8). Однако частота гипогликемий возрастала, когда одновременно с эксенатидом назначали ПСМ (7). В одном из трех плацебо контролируемых исследований III фазы отмечено, что уменьшение дозы ПСМ снижало частоту гипогликемий у пациентов, находившихся на терапии эксенатидом (7). Во всех этих исследованиях эпизоды гипогликемии обычно имели легкую или умеренную степень тяжести.

Результаты аналогичного исследования показали, что исходный уровень HbA1c близкий к 7% ассоциировался с более высокой частотой развития гипогликемических состояний. По данным B. Gallwitz и соавт. (5), терапия эксенатидом хорошо переносилась, тяжелых побочных эффектов, за исключением единственного случая развития тяжелой гипогликемии на фоне комбинированной терапии ПСМ и метформином, не было выявлено.

Аутоантитела к эксенатиду. Антитела к эксенатиду определяются, как правило, в низком титре, а в некоторых случаях – в высоком титре при длительной терапии эксе­натидом. Важно, что присутствие этих антител не оказывает влияние как на эффективность терапии, так и на частоту и выраженность побочных эффектов (13, 17).

Следует отметить, что влияние терапии эксенатидом на массу тела больных СД типа 2 также является неоспоримым преимуществом терапии инкретин миметиками (1, 5, 15). Предполагалось, что похудение может быть обусловлено развитием желудочно-кишечных расстройств, но впоследствии было установлено, что назначение эксенатида приводило к снижению массы тела в независимости от развития этих побочных реакций (15).

Терапевтический потенциал инкретин миметика эксенатида при СД типа 2

На рисунке 5 представлены основные эффекты препарата эксенатид при СД типа 2.

С позиций высокого риска заболеваний, связанных с атеросклерозом, при СД типа 2 важно, что инкретин миметики, включая эксенатид, обладают потенциальным положительным влиянием на кардио-васкулярную систему. Это влияние обусловлено рядом следующих важных факторов (Holst J.J., 2007).

  1. Рецепторы к ГПП-1 обнаружены в сердце.
  2. У мышей с нокаутированным (отключенным) рецептором ГПП-1 нарушена сократимость левого желудочка, отмечено нарушение диастолической функции.
  3. Антигипертензивные эффекты ГПП-1 выявлены у крыс Dahl c повышенной солевой чувствительностью.
  4. ГПП-1 улучшает кардиальную функцию у собак с сердечной недостаточностью (как средство терапии).
  5. ГПП-1 защищает миокард крыс от ишемического / реперфузионного повреждения (как средство профилактики).
  6. Назначение ГПП-1 пациентам с острым инфарктом миокарда и низкой фракцией выброса левого желудочка, равной 29%, после ангиопластики улучшало ее до 39%.
  7. ГПП-1 улучшает эндотелиальную дисфункцию у пациентов с СД типа 2 с ИБС.

Заключение

Внедрение в клиническую практику инкретин миметика эксенатида дает клиницистам уникальное средство лечения больных СД типа 2 с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании ПССП. По современным оценкам эпидемиологов, только 36% пациентов достигают рекомендованных целевых показателей HbA1c. Помимо этого, приверженность терапии ограничивается развитием ряда нежелательных эффектов: увеличение массы тела и риск гипогликемий при лечении ПСМ и инсулином, ЖКТ нарушения при терапии метформином, увеличение веса и периферические отеки при терапии тиазолидиндионами.

С учетом этих эффектов, такие фармакологические свойства эксе­натида, как влияние на постпрандиальную гипергликемию и HbA1c в сочетании с отсутствием гипогликемий и со снижением массы тела пациентов, приобретают большое практическое значение. Препарат Баета не требует сложного режима титрования, так как применяется в фиксированных дозах. В целом фармакотерапия СД типа 2 с дополнительным назначением миметиков инкретина является патогенетически оправданной, эффективной и обычно хорошо переносится пациентами.

Инкретин миметики становятся все более заметными как средства эффективного улучшения контроля гликемии, поскольку к явным преимуществам такой терапии следует отнести улучшение функции b-клеток, показателей контроля гликемии, массы тела и снижение риска осложнений, обусловленных СД. Несомненно, что все эти преимущества, наряду с возможными отрицательными эффектами и осложнениями терапии, будут активно изучаться в последующие годы.

Целесообразно привести доводы одного из вдохновителей и главных исследователей UKPDS, известного профессора D. Matthews, в ходе дебатов на EASD (Амстердам, 2007) по следующему вопросу: смогут ли миметики инкретинов и ингибиторы ДПП-4 заменить терапию другими препаратами при СД типа 2? На данном этапе дополнительное назначение новых препаратов в дополнение к старым хорошо проверенным средствам лучше полного замещения старых известных препаратов на новые, поскольку:

  • отсутствуют долговременные исследования по изучению эффектов этих препаратов;
  • отсутствуют исследования по изучению сердечно-сосудистых клинических исходов такой терапии;
  • снижение массы тела при терапии новыми препаратами – это доказанный хороший эффект в краткосрочной перспективе, нет результатов в отношении долгосрочной перспективы у этой группы пациентов;
  • СД типа 2 – гетерогенное заболевание, и в ряде случаев пациентам показаны только ПСМ.

Таким образом, безусловно, необходимо дальнейшее изучение эффективности и безопасности нового класса препаратов инкретин миметиков, вместе с тем динамичный прогресс в изучении СД типа 2 и создание новых, перспективных сахароснижающих препаратов дают врачам и пациентам надежду на будущее.

Источник: umedp.ru

http://diabet.znaju-kak.com — Доступные и эффективные натуральные средства против сахарного диабета

В данном видео речь пойдет о совершенно новых препаратах — аналогах глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1) и блокаторах дипептидилпептидазы 4 (ДПП4). Эти препараты были изобретены при исследованиях инкретиновых гормонов – тех, которые принимают непосредственное участие в синтезе инсулина и утилизации глюкозы в крови.

Инкретины и лечение сахарного диабета 2 типа

Инкретины — это гормоны, которые вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи и повышают уровень инсулина в крови. К инкретинам относят два гормона — глюкогоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Рецепторы к ГИП находятся на бета-клетках поджелудочной железы, а рецепторы к ГПП-1 находятся в различных органах, поэтому, кроме стимулирования выработки инсулина, активация рецепторов к ГПП-1 ведет к появлению других эффектов этого гормона.

Эффекты, которые появляются в результате работы ГПП-1:

• Стимуляция выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы;
• Подавление выработки глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы;
• Замедление опорожнения желудка;
• Снижение аппетита и повышение чувства сытости;
• Положительное влияние на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы.

Повышение синтеза и выработки инсулина ГПП-1 — процесс глюкозозависимый. Это означает, что гормон активируется и оказывает свое действие только при высоком уровне глюкозы в крови, а как только глюкоза снижается до нормальных цифр (около 4,5 ммоль/л), стимуляция секреции инсулина прекращается. Это очень важно, поскольку именно этот механизм защищает организм от гипогликемических реакций. Если с первым и ведущим эффектом все ясно: инсулина больше — глюкозы меньше, то со вторым вам, вероятно, будет сложнее разобраться.

Глюкагон — это гормон поджелудочной железы, вырабатываемый альфа-клетками. Этот гормон является абсолютной противоположностью инсулина. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови путем высвобождения ее из печени. Не забывайте, что в нашем организме в печени и в мышцах имеются большие запасы глюкозы как источника энергии, которые находятся в виде гликогена. Снижая выработку глюкагона, инкретины не только уменьшают высвобождение глюкозы из печени, но и, тем самым, опять же увеличивают синтез инсулина.

В чем положительный эффект снижения скорости опорожнения желудка в плане лечения сахарного диабета? Дело в том, что основная часть глюкозы пищи всасывается из тонкого кишечника. Поэтому, если пища будет поступать в кишечник малыми порциями, то сахар в крови будет повышаться медленнее и без резких скачков, что тоже является большим плюсом. Тем самым решается вопрос о повышении глюкозы после еды (постпрандиальной гликемии).

Ценность снижения аппетита и повышения чувства сытости в лечении сахарного диабета 2 типа вообще трудно переоценить. ГПП-1 воздействует напрямую на центры голода и насыщения в гипоталамусе.

https://youtu.be/GjDRWX5kd5Y — Инкретины и инкретиномиметики в лечении сахарного диабета

Источник: www.youtube.com


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.