К диабетическим микроангиопатиям относят


Глава 5

Наиболее распространенные осложнения сахарного диабета—сосудистые нарушения, получившие название диабетические ангиопатии. Это понятие включает в себя поражения мелких сосудов: капилляров, венул и артериол (диабетическая микроангиопатия) и крупных артерий (диабе­тическая макроангиопатия). Диабетические ангиоптии оста­ются основными причинами инвалидизации больных диабе­том и в большинстве случаев определяют прогноз.

Диабетические ангиопатии классифицируют в соответст­вии с клиническими проявлениями и локализацией.

I. Диабетические макроангиопатии:

а) хроническая ишемическая болезнь сердца (все клинические формы);


б) нарушения мозгового кровообращения (апоплексические и ишемиче-ские, а также хроническая недостаточность мозгового кровообращения):

в) облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и облитерирующие сосудистые поражения других локализаций.

II. Диабетические микроангиопатии:

а) диабетическая ретинопатия;

б) диабетическая ангионефропатия.

К другим локализациям диабетических микроангиопатии можно отнести микроангиопатии нижних конечностей, от­дельных внутренних органов (например, желудка и двенад- . цатиперстной кишки). Однако они встречаются реже и имеют гораздо меньшее клиническое значение.

Несмотря на интенсивные исследования, проведенные в последние годы, патогенез диабетических ангиопатии остается недостаточно установленным. Это определяется прежде всего тем, что до конца не изучены этиология и патогенез сахарного диабета, осложнениями которого являются диабетические ангиопатии.


Диабетические макроангиопатии по своему происхожде­нию являются атеросклеротическими. Основные факторы риска по этим поражениям одинаковы как у больных диабетом, так и у населения в целом. Однако атероскле­роз у больных сахарным диабетом протекает более тяжело, имеет большую распространенность и начинается раньше. При диабетических ангиопатиях в патологический про­цесс вовлекаются мелкие артерии. Поражения крупных сосудов во многом зависят от характера нарушений обмена веществ у больных сахарным диабетом. Нарушение угле­водного обмена, характерное для сахарного диабета, способствует развитию ИБС и утяжеляет ее; ИБС встречается в 2—3 раза чаще у больных диабетом. Высокая распро­страненность ИБС в свою очередь ассоциируется с высокой частотой сахарного диабета, а гипергликемия является одним из наиболее значимых факторов риска по ИБС. Существен­но содержание инсулина в крови больных сахарным диабе­том и в популяции в целом. Показано, что в популя­циях с более высокой инсулинемией распространенность ИБС достоверно выше, чем при низких показателях. В ряде экспериментальных работ установлено влияние уровня инсулинемии на синтез атерогенных классов липопротеидов в мышечных и эндотелиальных клетках артерий, фибро-бластах.


этом направлении большой интерес представляет изучение дислипопротеидемий (ДЛП) и их связи с уровнем гликемии и базальной инсулинемии. Исследования, проведен­ные ИЭЭиХГ АМН СССР совместно с Институтом профилак­тической кардиологии ВКНЦ АМН СССР на репрезентативной популяции, показали, что ключевым моментом взаимосвязи ИБС и сахарного диабета является влияние избыточной секре­ции инсулина на развитие ДЛП как основного патогене­тического звена атеросклероза и его клинических прояв­лений, в частности ИБС. Эти исследования позволили установить высокодостоверную связь распространенности ДЛП с базальной инсулинемией, а также ассоциацию гипер-инсулинемии с типами ДЛП, наиболее неблагоприятными в отношении развития ИБС [Сунцов Ю. И., 1984]. Макро-ангиопатия более характерна для ИНСД. Нередко началу диабета предшествуют поражения крупных сосудов. По-видимому, это определяется факторами риска, способствую­щими развитию сосудистых поражений задолго до установ­ления клинического диагноза сахарного диабета, в частности базальной гиперинсулинемии, встречающейся у таких боль­ных значительно чаще. Существенными факторами в разви­тии поражений крупных сосудов у больных сахарным диабетом, как уже отмечалось, являются артериальная гипер-тензия и избыточная масса тела. Наряду с ними опреде­ленное значение имеют местные, внутрисосудистые факторы. Нарушения обмена веществ способствуют повышению вяз­кости крови.

менения в составе белков и липидов плаз­мы крови, нарушения осмолярности крови у больных диабе­том наблюдаются значительно чаще. Одновременно чаще изменяются агрегация тромбоцитов и эритроцитов. Соче­тание таких нарушений приводит к выраженным внутри-сосудистым изменениям, способствующим развитию присте-ночных тромбов, нарушениям гемодинамики и в конечном счете — органическим поражениям. Как указывает А. С. Ефимов «сахарный диабет—это жизненная модель атеросклероза». Это утверждение имеет достаточно осно­ваний.

Определенное место в патогенезе диабетических макро-ангиопатий занимает поражение vasa vasorum как специ­фическое для сахарного диабета; это типичная микро-ангиопатия.

Нельзя рассматривать диабетические макроангиопатии лишь как атеросклероз. Между более специфичными для сахарного диабета микрососудистыми поражениями — микро-ангиопатиями и поражениями крупных сосудов — макро-ангиопатиями, по-видимому, существуют не только патоге­нетические, но и клинические взаимосвязи. Это было пока­зано в Многонациональном исследовании ВОЗ «Сосудистые нарушения у больных сахарным диабетом». Инфаркт мио­карда и коронарные нарушения ЭКГ встречаются чаще при микроангиопатиях.

Рассматривая корреляции макроангиопатии Franke (1973) указывает на их связь с возрастом (чаще после 40 лет), избыточной массой тела, декомпенсацией сахарного диабета, жировой инфильтрацией печени и, что особенно интерес­но, микроангиопатиями и нейропатиями.


ИЭЭиХГ АМН СССР проведено электрофизиологическое обследование больных сахарным диабетом [Гайдина Г. А., Бахенко С. П., 1978], в котором показаны корреляции между нарушениями скорости проведения по чувствительным и двигательным нервам, а также нарушениями центральных (спинномозговых) механизмов и сосудистыми поражениями. Мы придаем нарушениям нервной регуляции сосудов боль­шое значение в развитии диабетических ангиопатий, исхо­дя из концепции о роли денервации периферических тканей в развитии патологического процесса [Лаврентьев Б. И., Григорьева Т. А., 1950—1960]. Это согласуется с клиниче­скими исследованиями, показавшими раннее развитие нейро-патий у больных сахарным диабетом.

Клинические проявления атеросклеротических поражений сосудов у больных сахарным диабетом возникают раньше, бывают тяжелее и имеют более значительные ослож­нения.

Наиболее частой причиной, непосредственно приводящей к смерти больных сахарным диабетом, является инфаркт миокарда (37,8%). У больных диабетом чаще наступает «внезапная смерть» в результате острой коронарной недо­статочности.


мечается также повышенный риск по инфаркту миокарда у молодых женщин, больных сахарным диабетом, чего не наблюдается у лиц, не страдающих сахарным диабетом. У больных диабетом чаще встречаются «немые», безболевые инфаркты с большой зоной некроза. С этим положением согласны не все авторы, но такие наблюдения имеются. У больных диабетом чаще наблюда­ются постинфарктные осложнения (повторный инфаркт, постинфарктный перикардит, тромбоэмболии и др.). Это необходимо учитывать в лечении и реабилитации боль­ных сахарным диабетом. Сердечная недостаточность ста­ла непосредственной причиной смерти больных сахарным диабетом в 22,1% случаев. Чаще она явилась следствием постинфарктного атеросклероза.

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конеч­ностей—второе по клинической значимости проявление диабетических макроангиопатий. У больных диабетом он наблюдается значительно раньше (с 20 лет), чем у не страдающих сахарным диабетом. Как непосредственная при­чина смерти он отмечен нами у 9,9% больных, но многие авторы считают, что его частота значительно выше. К наиболее ранним клиническим проявлениям облитерирую-щего атеросклероза артерий нижних конечностей относится «перемежающаяся хромота» — боли в голени при ходьбе. Она заставляет больного останавливаться или хромать. При прогрессировании боль становится постоянной, наблюдается постепенное, а иногда и быстрое развитие трофических нарушений, зависящее от локализации и выраженности про­цесса.


ли облитерация высокая (в системе подколенной артерии и выше), то изменения при отсутствии коллатераль­ного кровообращения могут прогрессировать быстро и выра­жаются атрофией мышц (что просто измерить сантиметро­вой лентой), кожи, различными трофическими расстройства­ми, плохим заживлением ран, даже небольших. Конечность становится холодной и синюшной. Боль возникает не толь­ко при ходьбе, но и в покое, хотя в отличие от боли при диабетической нейропатии она чаще наблюдается в процессе нагрузок.

Диабетическая стопа возникает значительно чаще, чем поражения голени. Это определяется многими причинами, среди которых постоянные травмы и инфекции имеют немаловажное значение. Кроме того, кровоснабжение стопы нарушается чаще и поражение прогрессирует быстрее. В настоящее время ампутации стопы у больных диабе­том составляют более половины всех нетравматических ампутаций. В патогенезе диабетической стопы большое значение имеет нейропатия, но что указывалось выше. Снижение чувствительности вплоть до полного ее отсут­ствия не дает возможности больному вовремя заметить травму, которая может стать воротами инфекции. Часто неудобная обувь, гиперкератоз в результате трофических нарушений, несоблюдение правил гигиены непосредственно приводят к гангрене. Однако перечисленные факторы нельзя рассматривать изолированно- Роль врача и больного в про­филактике гангрены стопы велика. Важными факторами риска развития и прогрессирования облитерирующих пора­жений сосудов нижних конечностей у больных сахарным диабетом являются курение и артериальная гипертензия.


Необходимо дифференцировать нарушения, связанные с так называемыми «нейропатической» и «ишемической» сто­пой. Нейропатическая стопа имеет 3 главных осложнения:

нейропатические язвы, развитие остеоартропатии (сустав Шарко) и нейропатический отек стопы.

Нейропатическая язва развивается в точках максималь­ного приложения веса и нередко связана с так назы­ваемой плоской стопой или другими врожденными или индивидуальными особенностями. В областях, несущих наи­большие нагрузки, наблюдается повышенное образование кератина, приводящее к омозолелости. Больные обычно не подозревают об этом, и повторные механические напря­жения при ходьбе, особенно в неудобной обуви, приводят к воспалительному аутолизу и гематомам. Накопление в этих местах серозной жидкости обусловливает разрьш гиперкератизированной ткани. Бактериальная инфекция на этой стадии вызывает образование язв, нередко гнойных. Инфекционный процесс может поражать глубокие ткани вплоть до сухожилий и костей.


Наиболее часто нейропатической язве сопутствует аэроб­ная инфекция—золотистый стрептококк и стафилококк. Эти микроорганизмы действуют синергически со стрепто­кокком, продуцирующим гиалуронидазу. Последняя способ­ствует распространению стафилококковых некротизирующих токсинов, вызывающих тромбозы в сосудах с последующим развитием некроза и гангрены. В глубоких тканях эти микроорганизмы могут действовать совместно с анаэробны­ми микроорганизмами, такими как Bacteroides, что приводит к более выраженным поражениям глубоких тканей и газо­вой гангрене.

Нейропатическая остеоартропатия (сустав Шарко) — срав­нительно редкое осложнение диабета. Наибольшее число случаев, описанных в отечественной литературе, принадлежит клинике ИЭЭиХГ АМН СССР [Мазовецкий А. Г. и др., 1972]. Начальные клинические проявления диабе­тической остеоартропатии — покраснение и отек стопы (лока­лизация остеоартропатии может быть и другой), иногда с болезненностью. Рентгенологическое исследование не выявляет каких-либо изменений костей на этой стадии. Остеоартропатии предшествуют нейропатия, иногда неболь­шие травмы, декомпенсация сахарного диабета. В дальней­шем возникают переломы костей стопы, явления остеолиза, фрагментации наряду с репаративным процессами. Типич­на дезорганизация суставов стопы, которую английские авторы сравнивают с «мешком, наполненным костями».


стные поражения обычно развиваются в течение не­скольких месяцев после первых симптомов. Стопа становит­ся плоской, отмечаются патологические движения суставов. Больные не испытывают боли, что объясняется нарушениями чувствительной иннервации. Изменения при диабетической остеоартропатии аналогичны изменениям при перерезках или ранениях нервных стволов, несущих чувствительные нервные волокна, т. е. при деафферентации [Григорьева Т. А., 1969]. Вместе с тем необходимо отметить, что они возни­кают на фоне диабетических микро- и макроангиопатий и сосудистый компонент имеет большое значение в их патогенезе.

Наиболее часто поражения локализуются в плюсневых и предплюсневых суставах. В дифференциально-диагности­ческом отношении большое значение имеют односторон­ность поражения, репаративные процессы в костях на рентгенограммах. Иногда диабегическая остеоартропатия сочетается с изъязвлением стопы. К диабетической остео-артропии, обычно хронической, может присоединиться воспа­ление, что делает прогноз более тяжелым.

Нейропатический отек — чрезвычайно редкое, осложнение нейропатии. Его причины мало изучены. Вероятно, он связан с нарушением вазомоторных функций, в частности артериовенозного шунтирования. Стопа и голень при нейро-патическом отеке не изменяют окраски, обычно холодные, безболезненные. На отечной ткани могут оставаться следы сдавления, но отек может быть и твердым. Прогноз нейропатического отека остается неясным.

Ишемическая стопа связана с облитерирующим атеро­склерозом. В дополнение к сказанному выше обычно пора­жения сосудов многосегментарные, обычно двусторонние. Может наблюдаться облитерация подколенной, большебер-цовой артерий и артерий стопы.

Нейропатическая и ишемическая стопа часто сочета­ются.

Атеросклероз мозговых артерий у больных сахарным диабетом рано начинается и быстро прогрессирует. Чаще наблюдается его ишемическая форма или сочетание апо­плексической и ишемической форм. Нередко облитерирую-щий атеросклероз наблюдается в системе сонных артерий, что вызывает определенные диагностические трудности. В этом случае ультразвуковое исследование сонных арте­рий так же, как реовазография в случаях поражения сосудов нижних конечностей, позволяет определить характер и лока­лизацию поражения.

Диабетические микроангиопатии. Пусковыми моментами их патогенеза являются нарушения углеводного обмена. Большое значение при этом имеет цикл полиолов, катали­зируемый альдоредуктазой и сорбитдегидрогеназой. В этом цикле происходит образование сорбита из глюкозы и фруктозы из сорбита. Их накопление в повышенных кон­центрациях повреждает клетки. Механизм повреждения связан с повышением осмотического давления, приводящим к поступлению в клетку воды и развитию ее отека. Одно­временно происходят электролитные нарушения: накопле­ние в клетках натрия и потеря калия. Активный тран­спорт аминокислот в клетку задерживается, происходят биоэнергетические нарушения, связанные с образованием, накоплением и использованием макроэргических соединений. Это приводит к функциональным и органическим пораже­ниям клеток. Активация цикла полиолов у больных диабе­том находит наиболее яркое выражение в развитии диабети­ческой катаракты и нейропатии, однако, как показали исследования последних лет, его нарушения в одинаковой степени важны и в патогенезе диабетических микроанги­опатии.

Другим важным патогенетическим фактором диабетиче­ских микроангиопатии является нарушенный обмен глико-аминов, определяющих функциональную и структурную целостность базальной мембраны сосудов.

Одним из наиболее специфических проявлений диабети­ческой микроангиопатии служит утолщение базальной мембраны. Биосинтез компонентов базальной мембраны гене­тически детерминирован. В рибосомах клеток эндотелия и перицитов синтезируются полипетидные цепи, изменяю­щиеся под влиянием фермента гидроксилазы. При этом лизин и пролин превращаются в гидроксилин и гидро-ксипролин, затем под влиянием галактозил-трансферазы молекула галактозы присоединяется к остатку гидроксили-зина. В дальнейшем с участием гликозилтрансферазы мо­лекула глюкозы переходит в гликопротеин базальнои мем­браны с высоким числом дисахаридных единиц в гидро-ксилизиновой связи. Эта реакция заканчивается образованием растворимых единиц, которые связываясь между собой, образуют структуру базальнои мембраны. Базальная мембра­на сосудов во многом определяет их функциональное и структурное состояние. Это выражается прежде всего про­цессами селективной фильтрации и поддерживающей функ­цией. Она дает положительную ШИК-реакцию, тем самым обнаруживая свою гликопротеиновую природу. Показано на­личие в базальнои мембране белков, близких по структуре и свойствам к коллагену, но отличающихся от классиче­ского коллагена сухожилий отсутствием фибриллярного строения. Имеются сообщения о том, что коллагеновая ткань базальнои мембраны у больных диабетом подверга­ется более раннему старению с изменением структуры. Утолщение базальнои мембраны по времени соответствует возникновению метаболических нарушений у больных диабе­том и прогрессируют с длительностью сахарного диабета. Обмен веществ в базальнои мембране осуществляется мед­ленно.

Имеются сведения о том, что недостаточность инсулина приводит к снижению активности гликозилтрансферазы в эксперименте, а инсулинотерапия восстанавливает эту актив­ность. При выраженных изменениях в базальнои мембране инсулинотерапия не приводит к полной ее нормализации. Этим, очевидно, объясняется малая эффективность лечеб­ных мероприятий в терапии сахарного диабета.

В последние годы определенное значение в патогенезе сосудистых поражений у больных диабетом придается глико-зилированным белкам. Они обладают антигенной актив­ностью, в частности, по отношению к стенке сосуда.

Необходимо отметить участие иммунных процессов в патогенезе диабетических микроангиопатий. Так, Д. Андреани (1982) отметил высокое содержание иммунных комплексов в крови у больных с начальными стадиями диабетической ретинопатии. Он полагает, что иммунные механизмы лежат в основе так называемой злокачественной микроангиопатий. Допускается возможность снижения клиренса иммунных комплексов у больных сахарным диабетом, в связи с чем они накапливаются в крови и влияют на различные физиологические процессы, например увеличивая агрегацию тромбоцитов. Необходимо также отметить, что лечение ИЗСД препаратами гетерогенных инсулинов приводит к образованию иммунных комплексов, влияющих на различ­ные типы лимфоцитов. Выяснение роли иммунных механиз­мов диабетических ангиопатий не закончено.

В патогенезе диабетических микроангиопатий имеют значение и внутрисосудистые факторы. Среди них особое место занимает гликозилированный гемоглобин. Он образу­ется путем связывания остатков глюкозы с N-концевым валином В-цепи гемоглобина А (НЬА). Это связывание (по типу связи Шиффа) продолжается в течение всей жизни эритроцита (120 дней). Скорость его зависит от концентра­ции глюкозы в крови. Гликозилирование происходит пост-рибосомально. Фракция гликозилированного гемоглобина обозначается как HbAic. У здоровых в зависимости от метода определения она составляет 4—6% общего содер­жания гемоглобина и относится к так назьшаемым минор­ным фракциям. У больных диабетом она повышается в 2—3 раза, что зависит от степени декомпенсации этого заболевания. На рис. 11 представлена Хроматограмма глико­зилированного гемоглобина больного сахарным диабетом. Клинические наблюдения показали, что содержание HbAic в эритроцитах является интегрированным показателем компен­сации сахарного диабета в предшествовавшие 2—3 мес; его широко используют в настоящее время. В табл. 6 представлены данные о содержании минорных фракций гемоглобина у здоровых людей, полученные в ИЭЭиХГ АМН СССР [Завадский П. С., 1985].

 

К диабетическим микроангиопатиям относят

Время, минуты

Рис. 11. Хроматограмма гликозилированного гемоглобина больного ИЗСД. На оси абсцисс обозначено время хроматографии в минутах, на оси ординат — величина измерения Е в процентах. 1 — пик гемоглобина А;д^.д (НЬА^.д); 2 (штри­ховка) — пик гликозилированного гемоглобина (НЬА^ ); 3 — пик гемоглобина Ао(НЬАо).

 

 

Таблица 6. Содержание минорных фракций гемоглобина у здоровых и больных сахарным диабетом (в процентах)

Фракция гемоглобина

Здоровые

Больные сахарным диабетом

НЬА

90

 

 

А1а

1,6

2,3-3,5

А1Ь

0,8

2-3

Ale

3-6

6-22

 

Подобно карбоксигемоглобину гликозилированный гемо­глобин имеет повышенное сродство к кислороду, умень­шая его транспорт к тканям и вызывая их гипоксию. Организм отвечает на это повышением содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах и ускорением доставки кислорода к тканям. Однако эти механизмы не могут при декомпенсации сахарного диабета обеспечить достаточную оксигенацию тканей и гипоксия становится хронической. Она сопровождается изменениями микроциркуляции: расши­рением венозной части капилляра, увеличением его прони­цаемости. Нарушения микроциркуляции усиливаются в ре­зультате увеличения вязкости крови и усиления агрегации эритроцитов с развитием сладж-феноменов. Развиваются мешотчатые расширения стенки капилляров (подобно микро­аневризмам сосудов сетчатки), нарушения кровотока в капиллярах, пристеночные тромбы, повышается проницае­мость капилляров с образованием перикапиллярного отека. При этом также изменяется тонус сосудов. Эти феномены наблюдаются особенно хорошо при флюоресцентной анги­ографии сетчатки, микроскопии бульбарной конъюктивы.

Новые методы исследования нарушений микроциркуля­ции, в частности фотон-корреляционная спектроскопия [Мазовецкий А. Г. и др., 1984], позволили верифицировать функциональную стадию диабетической микроангиопатии и нарушения микроциркуляции уже при нарушенной толерант­ности к глюкозе, т. е. до установления явного диабета. Эта стадия обратима. Фотон-корреляционная спектроскопия, биомикроскопия бульбоконъюнктивы с балльной оценкой результатов [Мухамедов X. А., 1985], флюоресцентная ангиография сетчатки дают возможность рано диагностировать нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом и активно проводить профилактику диабетических микро­ангиопатии.

В патогенезе диабетических микроангиопатии участ­вуют и другие механизмы. Среди них следует выделить гормональные (повышение и колебания в крови сомато-тропного гормона, АКТГ, кортизола, альдостерона и кате-холаминов). Повышение этих гормонов особенно часто наблюдается при лабильном диабете с эпизодами гипогли­кемии. В ответ на гипогликемию содержание многих из этих гормонов в крови повышается. Это связано с механиз­мом стрессовых реакций. Действие этих гормонов проявля­ется путем изменения обмена веществ, возможно и их не­посредственное действие на сосудистую стенку [Ефимов А. С., 1973; Ефимов А. С. и др., 1983].

Не исключается роль «местных» гормонов в патогенезе сосудистых поражений у больных диабетом (брадикинин, серотонин и простагландины), но их участие в развитии диабетических микроангиопатии требует подтверждения.

Определенную роль в развитии диабетических микроан­гиопатии играют генетические факторы. Нельзя исключить возможность гетерогенности патогенеза диабетических микроангиопатии у больных ИЗСД и ИНСД. Кроме того, у родственников больных сахарным диабетом определены микрососудистые нарушения еще без изменений углеводного обмена. Однако, как показали дальнейшие исследования, эти данные не позволяют полностью исключить роль обмен­ных сдвигов, и роль генетических факторов в развитии диабетических микроангиопатии нельзя считать полностью ясной.

Роль обменных нарушений в патогенезе диабетических микроангиопатии подтверждают: 1) гистологические находки у животных с экспериментальным диабетом — сходство с изме­нениями сосудов у больных диабетом, их связь с длитель­ностью и тяжестью диабета, возможность предупреждения ангиопатии адекватной инсулинотерапией или пересадкой бета-клеток островков поджелудочной железы; 2) гистоло­гические находки у больных диабетом — отсутствие микроангио­патии у больных с впервые выявленным ИЗСД и у дискор-дантных однояйцевых близнецов и их обнаружение при дру­гих типах диабета; 3) клинические данные у больных диабе­том — связь микроангиопатии с продолжительностью диабета и выраженностью обменных нарушений, обратимость микро­ангиопатии при строгом контроле (компенсации) сахарного диабета и при пересадке бета-клеток островков поджелудоч­ной железы; 4) биохимические нарушения — гипергликемия, увеличение гликозилирования (НВДц , миелопротеин, глико-протеин клубочков почек); нарушение обмена полиолов (накопление сорбита, повышение уровня фруктозамина, сни­жение содержания свободного миоинозитола, накопление глюкаминов), повьпиение и колебания содержания СТГ в крови, повышение агрегации эритроцитов и тромбоцитов.

Генерализованный характер диабетических микроангио-патий и их сочетания обусловливают в клинике различные формы поражений. Хотя начало развития ангиопатий отно­сится к ранним стадиям сахарного диабета, их клинические проявления наблюдаются обычно через 10—15 лет с момента диагностики ИЗСД и через 6-10 лет — ИНСД. Это объясня­ется тем, что период нарушенной толерантности к глюкозе у больных ИНСД занимает больше времени.

Диабетическая ретинопатия является ведущей причиной слепоты в ряде стран мира (США, Англия, Дания, ФРГ). У больных сахарным диабетом (независимо от типа) она наблюдается с большим постоянством. Почти у всех больных с продолжительностью заболевания более 20 лет обнаружи­ваются изменения сетчатки. Исследования в отделении эпи­демиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР [Лукашина Т. В., 1985] показали, что у больных диабетом продолжительностью менее 6 лет диабетическая ретинопатия наблюдалась в 23% случаев, от 7 до 13 лет-у 54% мужчин и 33,9% женщин, более 14 лет-у 87,9% мужчин и 81% женщин. Аналогичные данные сообщают и другие авторы. Продол­жительность заболевания во многом определяет не только частоту ретинопатии, но и ее распространенность и тяжесть. У больных ИЗСД продолжительностью более 14 лет пролиферативная диабетическая ретинопатия встре­чалась в 18% случаев, 2% этих больных полностью потеряли зрение.

У больных ИНСД рано изменяется микроциркуляция.Эти изменения обнаруживаются даже у родственников боль­ных первой степени родства, а у больных ИЗСД микро­циркуляция в момент диагностики заболевания не изменена.

Клинически это выражается более ранним развитием диа­бетической ретинопатии у больных ИНСД (в среднем через 8±1’^ года), а у больных ИЗСД она развивается через 12 ±3 года. Другие факторы, способствующие прогресси-рованию диабетических микроангиопатий и, в частности, диабетической ретинопатии, см. «Эпидемиология сахарного диабета». Важно подчеркнуть, что они опосредуют свое влияние различно у больных ИЗСД и ИНСД [Лукашина Т. В., 1985].

Источник: sinref.ru

Комментарии

Опубликовано в журнале:
MEDI.RU Диабетология, №1, 2011

Е.Н.Мельчинская д.м.н., врач-эндокринолог МУЗ ГКБ СМП г. Курск

Сахарный диабет (СД) — это системное заболевание, обусловленное абсолютным (тип 1) или относительным (тип 2) дефицитом инсулина, который вызывает нарушение углеводного обмена, проявляющееся хронической гипергликемией. Возникшие патологические нарушения приводят к развитию микро- и макрососудистых осложнений в различных органах (глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов).

Несмотря на достижения современной диабетологии, проблема СД является приоритетом первого порядка среди систем здравоохранения большинства стран мира. Пандемические темпы роста СД побудили Организацию Объединенных Наций в декабре 2006 г. принять резолюцию, призывающую создавать национальные программы по предупреждению, лечению и профилактике СД. По данным Международной Федерации Диабета в настоящее время в мире насчитывается 285 млн. больных СД, а к 2030 году их количество может вырасти до 438 млн., из которых более 90% приходится на пациентов с СД 2 типа. В Российской Федерации за последние 10 лет число больных СД возросло более чем на 700 тыс. человек и на 1 января 2010 года по обращаемости зарегистрировано 3 121318 диабетических пациентов. Однако более точные данные контрольно-эпидемиологических исследований показали, что в нашей стране истинная численность больных СД в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную и по самым скромным оценочным данным составляет 12 млн. человек: на каждого зарегистрированного пациента с диабетом приходится 3-4 человека с невыявленным нарушением углеводного обмена.

Рост распространенности СД неизбежно связ ан с развитием и прогрессированием его осложнений, что нередко представляет смертельную опасность для пациентов. Доказано уменьшение ожидаемой продолжительности жизни больного на 10 лет при установлении диагноза СД в средней возрастной группе (40-60 лет). Риск неблагоприятного исхода возрастает с увеличением длительности диабета. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире каждые 10 сек. умирает больной СД. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-4 раза, а от цереброваскулярных болезней — в 2-3 раза выше у пациентов с диабетом в сопоставлении с популяцией лиц без нарушений углеводного обмена в том же возрасте. СД является самой частой причиной ампутаций нижних конечностей, исключая травму, и ежегодно на Земле производят более 1 млн. ампутаций нижних конечностей. Каждый год более 700 тысяч больных СД полностью теряют зрение и приблизительно у 500 тысяч пациентов с диабетом перестают работать почки вследствие хронической почечной недостаточности, что диктует необходимость дорогостоящей терапии. Финансовые затраты на лечение СД и его осложнений в различных странах мира составляют 10-15 % от всего бюджета здравоохранения.

Таким образом, по прогрессирующей распространенности, тяжести осложнений, дороговизне средств диагностики и лечения, которые необходимы больным на протяжении всей жизни, СД является глобальной медико-социальной проблемой современности. В связи с этим важное значение приобретают аспекты профилактики, своевременной диагностики и лечения таких осложнений диабета, как диабетическая микро- и макроангиопатия, периферическая соматическая и автономная нейропатия, являющиеся частыми причинами инвалидизации и летальности больных.

В настоящее время патогенез диабетических микроваскулярных осложнений не полностью ясен. Несомненно, первостепенной значение отводится хронической гипергликемии, включающей каскад метаболических нарушений с повреждением органов-мишеней. Хроническая гипергликемия способствует накоплению глюкозы внутри клетки и поражает эндотелий сосудов и нейронов. Поскольку глюкоза не способна проникать в клетки вне зависимости от инсулина, она в полной степени не включается в процесс гликолиза и запускаются альтернативные пути ее метаболизма: активация полиолового и гексозаминового путей обмена веществ. В результате увеличения экспрессии ключевого фермента — альдозоредуктазы -образуется большое количество внутриклеточного сорбитола, что способствует повреждению сосудов и нервов. Еще одним из патогенетических последствий накопления сорбитола является нарушение образования оксида азота. Вероятно, снижение содержания этого вазодилятирующего вещества способствует сужению сосудов. Выявлено также, что у больных СД не эффективен и пентозо-фосфатный путь утилизации глюкозы вследствие функциональной недостаточности одного из ключевых ферментов -транскетолазы. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы, имеющие токсические свойства, накапливаются в стенках сосудов и нервной ткани, способствуя формированию диабетической ангиопатии и невропатии.

Важную роль в патогенезе диабетической ангиопатии играет накопление в тканях свободных радикалов, функциональная недостаточность антиоксидантных ферментов (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатион) в развитием оксидативного стресса. Обычно в организме оксидантные и антиоксидантные процессы сбалансированы, поэтому постоянно образующиеся свободные радикалы нейтрализуются. У больных СД это равновесие сдвигается в сторону избыточной продукции свободных радикалов и, соответственно, ослаблению защитных механизмов. Значение свободных радикалов заключается в их способности к химическим реакциям. Из-за реакций с ненасыщенными соединениями они нарушают структуру ферментных белков, липидов клеточных мембран и ДНК, что вызывает развитие сосудистых осложнений диабета.

Кроме того, окислительный стресс усиливает процессы неферментативного гликозилирования, которые представляют важное звено в патогенезе диабетической ангиопатии. Начиная с 90-х годов прошлого века, внимание исследователей привлекло гликозилирование белков: неферментное соединение (конденсация) между альдегидной группой и аминогруппой с участием глюкозы с образованием нестабильных Шиффовых оснований. Далее, пройдя каскад реакций химических превращений (распад промежуточных метаболитов гликолиза, перекисное окисление липидов, фрагментация Шиффовых оснований), из альфа-оксоальдегидов образуются конечные продукты избыточного гликирования (КПГ). При СД КПГ усиливают трансформацию структуры белков, особенно в клубочках почек, сетчатке глаз и периферических нервов. В экспериментальных исследованиях выявлено соотношение количества КПГ со степенью поражения микроангиопатий. В качестве специфических рецепторов КПГ -модифицированных белков рассматриваются различные белки, которые расположены на поверхности клеток. Взаимодействие КПГ с рецепторами приводит к нарушению различных клеточных функций, в том числе внутриклеточной сигнальной трансдукции и экспрессии генов. Исследования последних лет выявили накопление КПГ и нарушение их взаимодействия с рецепторами уже на стадии нарушения толерантности к углеводам, что указывает на ранее формирование осложнений СД.

Таким образом, развитие диабетической ангиопатии является следствием многофакторных причин, среди которых ведущую роль играет глюкозоточность.

К диабетическим микроангиопатиям относятся:
— диабетическая нефропатия
— диабетическая ретинопатия.

Основные факторы риска диабетических микроангиопатий:
— немодифицируемые: длительность СД, генетические факторы.
— модифицируемые: гипергликемия (Hb A1c), артериальная гипертензия, дислипидемия.

Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности (ХПН).

В связи с непрерывным ростом заболеваемости СД и увеличением продолжительности жизни больных проблема ДН становится все боле актуальной среди поздних осложнений. Распространенность ДН в первую очередь зависит от длительности диабета. В среднем ДН встречается у 7-10% пациентов с длительностью СД 5 лет, у 20-25% пациентов — с длительностью течения 20-25 лет и у 50-57% больных ДН фиксируется при более длительном существовании болезни. СД 2 типа развивается обычно у лиц старше 40 лет, когда специфическое поражение почек накладывается на исходно имеющиеся почечные заболевания (хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, уратная нефропатия) и на структурные и функциональные возрастные изменения почек.

Таблица 1

Стадии ХБП у больных СД

СКФ (мл/мин/1,73 м2) Больные сахарным диабетом
С лабораторными признаками поражения почек Без признаков поражения почек
≥90 1 норма
89 — 60 2 норма
59 — 30 3 3
29 — 15 4 4
< 15 или диализ 5 5

В России, по данным Государственного реестра больных СД, распространенность ДН при диабете 2 типа составляет 8%, что ниже мировых значений в 5 раз. При активном выявлении установлено, что истинная распространенность ДН превышает зарегистрированную в 2-8 раз. ДН, особенно при СД 2 типа — самая частая причина развития ХПН в странах Европы и США. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом занимают лидирующую позицию в мире.

В настоящее время в Российской Федерации используется классификация ДН 2000 г., включающая следующие формулировки:
— ДН, стадия микроальбуминурии;
— ДН, стадия протеинурии и сохраненной азотовыводительной функцией почек;
— ДН, стадия ХПН.

Принятие новой классификации хронической болезни почек (ХБП), предложенной Национальным почечным фондом США в 2002 г., требуется коррекция формулировки диагноза ДН с указание стадии ХБП, поскольку к стадиям «микроальбуминурии» и «протеинурии» могут относиться больные с различным уровнем скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Уровень СКФ по современным представлениям является лучшим методом оценки функции почек в целом, как у здоровых лиц, так и при различных заболеваниях.

На стадии микроальбуминурии у больных СД симптомы ДН обычно отсутствуют. Возможно умеренное повышение АД. Ретинопатия отмечается у 20-50% больных, периферическая полиневропатия — у 30-50% пациентов. Анемия выявляется у 20% больных. Общий анализ мочи в норме. Повышены уровень СКФ и почечный кровоток. Диагностируется гипертрофия почек.

Отличительной особенностью этой стадии является появлении микроальбуминурии (МАУ) — состояние, которое характеризуется экскрецией с мочой альбумина (в пределах 30-300 мг/сутки или 20-200 мкг/мин). При СД 1 типа МАУ обычно появляется не ранее, чем через 3-5 лет от начала заболевания, при СД 2 типа может быть выявлена при первом обследовании больного. Если у больного СД выявляется МАУ, то при отсутствии должной терапии велика вероятность дальнейшего постоянного повышения показателя экскреции альбумина с мочой в темпе, соответствующем примерно 15 % в год, что приводит к появлению протеинурии через 8-10 лет. Поскольку эта стадия является полностью обратимой при своевременном назначении патогенетической терапии, именно она является решающей для больного СД.

Стадия протеинурии — характеризуется появлением постоянной протеинурии, что соответствует экскреции альбумина с мочой более 200 мкг/мин или 300 мг/сутки и экскреции белка в рутинных исследования мочи более 0,5 г/сутки.

АД повышено у 80-90% больных. Ретинопатия и периферическая полиневропатия -выявляются у 100% больных, диагностируется автономная нейропатия. Ишемическая болезнь сердца отмечается у 50-70% пациентов. Анемия имеет место у 30-40% больных, гиперлипидемия — у 60-80%. СКФ и почечный кровоток в норме, альбуминурия превышает 300 мг/сутки. Протеинурия при истинной ДН, как правило, носит изолированный характер и обычно выявляется через 15-20 лет от начала СД. При отсутствии лечения с момента появления протеинурии терминальная почечная недостаточность развивается в среднем через 5-7 лет.

Стадия почечной недостаточности — фильтрационная функция почек продолжает неуклонно снижаться, приводя к нарастанию концентрации токсических азотистых шлаков в крови. У всех больных сохраняется протеинурия. Артериальная гипертония выявляется у 80-90% больных. Часто развивается выраженный стойкий отечный синдром. Могут присоединиться симптомы сердечной недостаточности.

Все больные с ХПН имеют диабетическую ретинопатию, их них 80% — пролиферативную стадию с полной потерей зрения в 30-40% случаев. Периферическая и автономная полинейропатия наблюдается у 100% больных, ишемическая болезнь сердца и дислипидемия -у 80-100%. Прогрессирует нейроишемическое и ишемическое поражение нижних конечностей. Анемия диагностируется у 100% больных при повышении креатинина более 700 мкмоль/л. Развивается почечная остеодистрофия — поражение скелета и мягких тканей вследствие нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Снижен уровень СКФ и почечный кровоток. Альбуминурия более 300 мг/сутки. Повышено содержание креатинина и мочевины крови. Нарушение электролитного обмена характеризуется гиперкалиемией, гиперфосфатемией, гиперкальцемией.

Таблица 2

Группы риска развития ДН, нуждающиеся в проведении ежегодного скрининга МАУ и СКФ

Категории больных Начало скрининга
Больные СД 1 типа, заболевание в раннем детском и постпубертатном возрасте Через 5 лет от дебюта СД, далее — ежегодно
Больные СД 1 типа, заболевание в пубертатном возрасте Сразу при постановке диагноза, далее — ежегодно
Больные СД 2 типа Сразу при постановке диагноза, далее — ежегодно
Беременные с СД или больные гестационным СД 1 раз в триместр

Для предупреждения развития ДН выделены группы риска, которым необходимо ежегодное мониторирование МАУ и СКФ.

Профилактика ДН возможна только при своевременном определении и коррекции факторов риска развития и прогрессирования этого тяжелого осложнения.

В крупномасштабных исследованиях последних лет подчеркивается важность многофакторного управления всеми факторами риска микроваскулярных осложнений диабета и, прежде всего -максимально эффективного контроля гликемии, которая является основным механизмом развития ангиопатий. Однако, поздние осложнения СД развиваются и при нормализации углеводного обмена (Hb A1c менее 7%). Формирование диабетических ангиопатий на фоне нормогликемии связывают с феноменом «метаболической» или «гипергликемической» памяти, которая может сохраняться на протяжении нескольких лет. Полученные результаты указывают на актуальность поиска новых методов патологической терапии сосудистых осложнений диабета, поскольку применение только сахароснижающих средств не способно предупредить развитие и прогрессирование ангиопатий.

В комплексной терапии больных СД и его осложнений традиционно применялись витамины группы В: тиамин (B1), пиридоксин (В6), цианокобаламин (В12). В течение мног их лет использовались только водорастворимые формы витаминов группы В, которые при пероральном приеме плохо проникают через гемато-невральный барьер и не оказывают достаточный эффект. Японские ученые в 1952 году впервые синтезировали аллитиамины -группу липофильных соединений с витаминоподобной активностью, к которым относится и бенфотиамин. Высокие концентрации активного вещества, необходимые для оказания фармакологического действия, достижимы при пероральном приеме только липофильного бенфотиамина.

Преимуществами бенфотиамина в сравнении с водорастворимым тиамином являются:
— высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и других аллитиаминов);
— резистентность к тиаминазе кишечника;
— низкая токсичность;
— хорошая переносимость.

Биологически активным веществом бенфотиамина является тиаминдифосфат (ТДФ) — кофермент различных многоферментных компонентов, среди которых наиболее важное значение имеют ферменты, участвующие в обмене углеводов. Бенфотиамин, проникая внутрь клетки, повышает концентрацию ТДФ, активирует транскетолазу, включает резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы, блокируя накопление КПГ и связанных с ними метаболических нарушений.

То есть, бенфотиамин подавляет процессы неферментативного гликилирования, разрывает каскад патологических реакций, включающих дисфункцию эндотелия, что предупреждает развитие микроангиопатии и диабетической нейропатии.

В экспериментальных исследованиях под влиянием бенфотиамина показано снижение развития микроальбуминурии на 70-80%, предотвращение гиперфильтрации почек при ДН и ограничение числа патологических ацеллюлярных капиллярных сегментов при ДР.

Рандомизируемое плацебо-контролируемое исследование эффективности бенфотиамина у пациентов с СД 2 типа и начальной стадией нефропатии, проведенное профессором Торнелли и ассистентом Раббани, демонстрирует способность бенфотиамина сокращать почечную экскрецию альбумина. В исследование включалось 40 пациентов с СД 2 типа и ранними признаками нефропатии. Выборочно одна группа получала по 100 мг бенфотиамина 3 раза в день, а вторая -плацебо. Результаты показали, что по истечении 3-месячного курса терапии у пациентов основной группы уровень секреции альбумина был заметно ниже (30.1 mg/24 hours), чем у группы, принимавшей плацебо (35.5 mg/24 hours). (Rabbani N, Shahzad Alam S, Riaz S et al (2008))

Таблица 3

Принципы осмотра больных СД офтальмологом

Категории больных Принципы осмотра
Больные СД 1 типа Через 4 лет от дебюта СД
Больные СД 1 типа, заболевшие в припубертатном возрасте Один раз в 2-3 года
Больные СД 1 типа, заболевшие в пубертатном возрасте Не позднее, чем через 3 года от начала СД
Больные СД 2 типа Сразу при постановке диагноза
Беременные с СД или больные гестационным СД 1 раз в триместр
Больные СД после прерывания беременности Один раз в месяц в 1-й квартал после прерывания
Больные СД 1 и 2 типа Перед началом интенсивной инсулинотерапии или перевода на инсулинотерапию

К диабетическим микроангиопатиям относят

Диабетическая ретинопатия (ДР) — специфическое микрососудистое осложнение СД с поражением сосудов сетчатки (развитие микроаневризм, кровоизлияний), проявляющееся экссудативными изменениями сетчатки, макулопатией и пролиферативным ростом новообразованных сосудов.

СД 1 типа ДР крайне редко выявляется в момент постановки диагноза, но обнаруживается у 85% больных с 20-летним стажем заболевания, причем около 2/3 в пролиферативной стадии. Ретинопатию имеют 30% пациентов с диабетом 2 типа уже при установлении диагноза, примерно 50% больных — через 20 лет от начала заболевания и из них 1/5 — в пролиферативной стадии. ДР является основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах. Слепота у больных СД наступает в 25 раз чаще, чем в популяции.

В настоящее время наиболее популярна классификация, предложенная E.Kohner и M.Porta (1991), в которой четко определена стадийность процесса диабетического поражения сетчатки:
— непролиферационная стадия;
— препролиферационная стадия;
— пролиферационная стадия.

Непролиферационная стадия — характеризуется наличием микроаневризм, мелких интраретинальных кровоизлияний, отеком сетчатки, твердыми и мягкими экссудативными очагами.

Препролиферационная стадия — сопровождается более выраженными изменениями: присоединение венозных аномалий (четкообразность, извитость, колебания калибра), множество мягких и твердых экссудатов, интраретинальная микрососудистые аномалии, более крупные ретинальные геморрагии.

Пролиферативная стадия -выявляется неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или других отделов сетчатки, ретинальные, преретинальные и интравитреальные кровоизлияния/гемофтальм, образование фиброзной ткани в области кровоизлияний и ходу неоваскуляризации. В терминальной стадии образуются витреоретинальные шварты с тракцией, приводящее к отслойке сетчатки, возникает угроза возникновения вторичной рубеозной глаукомы.

Даже выраженные диабетические изменения со стороны глазного дна могут наблюдаться при сохраняющейся высокой остроте зрения. Поэтому пациенты с диабетом должны находится под систематическим наблюдением офтальмолога.

В крупномасштабных исследованиях последних лет подчеркивается важность многофакторного управления всеми факторами риска микроваскулярных осложнений диабета и, прежде всего — максимально эффективного контроля гликемии, которая является основным механизмом развития ангиопатий. Однако, поздние осложнения СД развиваются и при нормализации углеводного обмена (Hb A1c менее 7%). Формирование диабетических ангиопатий на фоне нормогликемии связывают с феноменом «метаболической памяти», которая может сохраняться на протяжении нескольких лет. Полученные результаты указывают на актуальность поиска новых методов патологической терапии сосудистых осложнений диабета, поскольку применение только сахароснижающих средств не способно предупредить развитие и прогрессирование ангиопатий.

В настоящее время в арсенале врачей имеются хорошо зарекомендовавшие себя препараты, содержащие комбинацию витаминов группы В (Мильгамма® композитум, Мильгамма®). Одно драже препарата Мильгамма® композитум содержит бенфотиамин (100 мг) и пиридоксин (100 мг). Мильгамма® — раствор для инъекций, содержащий тиамин (100 мг), пиридоксин (100 мг), цианкобаламин (1000 мкг) и лидокаин. Для длительного лечения целесообразно использовать пероральные формы бенфотамина, то есть Мильгамму® композитум, а не тиамин из-за его относительно низкой доступности. Форма драже имеет существенные преимущества по сравнению с таблетированной формой выпуска: благодаря послойной методике нанесения действующих веществ бенфотиамин и пиридоксин в Мильгамме® композитум не взаимодействуют между собой. Курс терапии Мильгамма® композитум по 1 драже 3 раза в сутки составляет 6-8 недель.

Препарат блокирует обусловленные хронической гипергликемией патологические пути обмена веществ, оказывает патогенетическое обоснованное действие на симптомы диабетической нефропатии, ретинопатии и невропатии. Таким образом, применение Мильгамма® композитум на ранних стадиях формирования микрососудистых осложнений СД имеет важное значение в предупреждении инвалидизации больного.

Источник: medi.ru


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.