Гпп 1 препараты


Инкретиновые препараты, также известные как ГПП-1 представляют собой новое поколение препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Эти препараты очень эффективны для гликемического контроля глюкозы в крови. Препараты с содержанием инкретина ГПП-1 являются современной формой терапии для лечения сахарного диабета 2 типа. Ниже будет представлен список сахароснижающих препаратов при диабете второго типа нового поколения.

Сахароснижающие препараты при диабете — инкретиновый эффект (ГПП-1)

Сахарный диабет 2 типа часто имеет проблемы с выравниванием постпрандиальной глюкозы. В данном случае инкретиновые препараты снижают уровень глюкозы в крови после приема пищи, не вызывая гипогликемии.  Инкретиновые препараты являются относительно новой формой терапии для лечения сахарного диабета 2 типа — впервые были одобрены для использования в США в 2005 году. В 2014 году появились в России и в Украине.

Иногда ингибиторы DPP-4 ошибочно называют инкретиновыми препаратами, однако ингибиторы DPP-4 относятся к классу препаратов под названием gliptynami.

Сахароснижающие препараты при диабете второго типа список и назначение


Рассмотрим детальнее назначение и действие  инкретиновых препаратов

Инкретиновые препараты используются при лечении сахарного диабета 2 типа,  когда диеты и физические упражнения, а также другие сахароснижающие препараты не дают желаемого эффекта. Они, как правило, используются в сочетании с другими антидиабетическими препаратами — метформином и тиазолидиндионом.

Инкретиновые препараты используются в сочетании с инсулином короткого и среднего действия.  Это препараты для подкожной инъекции, однако, они не являются инсулином.

Сахароснижающие препараты при диабете второго типа нового поколения

Новый сахароснижающий препарат — что представляют собой инкретиновые  гормоны

Инкретиновые гормоны естественным образом секретируются в кишечнике. Наша пищеварительная система производит их в ответ на прием съеденной нами пищи. Даже до того, как пища переваривается, уровень сахара в крови повышается. Таким образом, инкретиновые гормоны стимулируют поджелудочную железу, чтобы получить начальную секрецию инсулина, прежде чем сахар будет повышаться. Таким образом, снижается риск возникновения гипергликемии после приема пищи.


Кроме того, гормон ГПП-1 блокирует секрецию глюкагона. Глюкагон это гормон, который вызывает повышение уровня сахара в крови.

Таким образом, инкретиновый гормон регулирует уровень сахара в крови. Следовательно, данный гормон обеспечивает высокую эффективность гликемического контроля.

Исследователи выделили два гормоны, которые действуют таким образом:

Глюкагон-подобный пептид-1 — сокращенно ГПП-1

Желудочный ингибиторный полипептид (желудочный  ингибирующий пептид) — присутствует GIP

К сожалению, оба этих гормона очень быстро деградируют под действием фермента, присутствующего в кишечнике называемого ГПП-4.

Как действуют препараты инкретина

ГПП-1 имеют схожесть с естественным гормоном инкретина ГПП-1 и стимулируют поджелудочную железу вырабатывать инсулин, когда это необходимо организму. Кроме того, они останавливают высвобождение глюкозы из печени, и дальнейшее замедление проникновения глюкозы из желудка в кровь. Тем самым, контролируют стабильный уровень глюкозы в крови. 

Помимо контроля гликемии, препараты инкретина замедляют опорожнение желудка, поэтому мы чувствуем себя сытыми длительное время. Инкретиновые  препараты имеют дополнительное большое преимущество — действуют на центральную нервную систему и, таким образом, ослабляют аппетит и эффективно способствуют уменьшению веса тела.

Сахароснижающие препараты при диабете второго типа Инкретиновые препараты : список препаратов нового поколения (Торговые марки)


Сахароснижающие препараты при диабете второго типа список

Присутствующие на отечественном рынке инкретиновые препараты одобрены странами ЕС.

Список сахароснижающих препаратов

Название действующего вещества Торговое название   Способ применения — Инъекции 
экзенатид Баета Два раза в день
экзенатид Bydureon Раз в неделю
лираглутид Victoza один раз в день
liksysenatyd Lyxumia один раз в день
albiglutide Eperzan Раз в неделю
ситаглиптин Januvia 1 раз в сутки
вилдаглиптин (Vildagliptin) Galvus 1 раз в сутки
саксаглиптин (Saxagliptin) Onglyza 1 раз в сутки
 

Преимущества инкретиновых препаратов:

Инкретиновые  препараты имеют много преимуществ и являются очень популярной формой терапии для лечения диабета 2 типа в Европе. Основные преимущества ГПП-1

  1. Контроль постпрандиальной гликемии (гипергликемии)
  2. Контроль HbA1c
  3. Защита поджелудочной железы от истощения.
  4. Снижение веса, когда используется вместе с диетой и физическими упражнениями
  5. Препараты не вызывают гипогликемию, при условии, что применяются без других лекарств, которые снижают уровень глюкозы в крови.

Так как ГПП-1 помогает эффективно компенсировать глюкозу, тем самым предотвращая хронические осложнения диабета.

Каковы побочные эффекты инкретиновых  препаратов

Как и все препараты, Инкретины  могут иметь побочные эффекты. Вот возможные побочные эффекты инкретинов:

  • расстройство желудка;
  • запор;
  • понос;
  • тошнота;
  • рвота;
  • головные боли;
  • потение;
  • потеря аппетита;
  • снижение артериального давления.

Любые вопросы по приему данных препаратов можно обсудить в комментариях либо на личном приеме, постараюсь помочь Вам. Кто уже принимает препараты Янувия, Онглиза, Баета или другой инкретиномиметик в лечении сахарного диабета, прошу поделиться личным опытом и эффектом от назначенного лечения.


Более подробный анализ существующих инкретиномиметиков будет произведен мною в следующих обзорах. Следите за обновлениями.

Источник: www.doctordiabetes.ru

Что такое инкретины?
 

В некоторых клетках тонкой кишки вырабатываются особые гормоны – инкретины. Главное их действие – повышение количества инсулина в крови в ответ на прием пищи.  Выделяют несколько видов инкретинов. Для нас самым важным, пожалуй, является глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1).
 

Как действует ГПП-1?
 

Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Увеличение секреции инсулина

 

Стимуляция секреции инсулина зависит от уровня глюкозы крови. Если сахар крови выше нормальных значений, секреция инсулина будет усиливаться, в том числе и за счет действия ГПП-1.  Но как только уровень сахара снижается до нормального уровня (примерно до 4,5 ммоль/л), данный эффект инкретинов исчезает. Поэтому гипогликемия возникнуть не может.


 

Помимо этого, ГПП-1 способствует образованию нового инсулина в клетках поджелудочной железы. Ряд экспериментальных работ на животных показал, что ГПП-1 «восстанавливает» те самые бета-клетки поджелудочной железы, что выделяют инсулин.

 

Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Снижение секреции глюкагона

Глюкагон – гормон, также образующийся в клетках поджелудочной железы и противодействующий инсулину. Он увеличивает уровень сахара крови за счет выброса глюкозы из печени, где она была запасена в виде молекул гликогена, а также образования глюкозы из жиров и белков. Но если сахар в крови в пределах нормы, то этот эффект инкретинов также не реализуется.

 

Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Воздействие на скорость работы желудочно-кишечного тракта

 

Снижение мо­торики или сократительной способности органов пищеварения приводит к замедлению опорожнения желудка и всасывания глюкозы в кишечнике. В результате снижается уровень сахара после еды. Еще один плюс – чем больше ГПП-1, тем человек дольше чувствует насыщение.

 


Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Благоприятное действие на сердце

 

В исследованиях с применением препаратов ГПП-1 было отмечено улучшение питания миокарда, кровотока в тканях за счет «расслабления» артерий, несущих кровь к сердечной мышце.

 

Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Влияние на печень и мышцы
 

ГПП-1 снижает образование глюкозы из жиров и белков в печени, способствует «захвату» глюкозы из крови клетками мышц и печени.

 

Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Влияние на костную ткань
 

ГПП-1 снижает интенсивность процессов, участвующих в разрушении костной ткани.

 


Инкретины и их миметики, или все об аналогах ГПП-1.. Диабет, сахарный диабет, СД1 типа, СД 2 типа, Правило 15.Влияние на мозг

 

ГПП-1 действует на центр насыщения в головном мозге. В результате ощущение насыщения возникает быстрее, что приводит к уменьшению количества употребляемой пищи и, тем самым, к снижению веса

 

Что такое миметики инкретинов и зачем они нужны?

 

«Время жизни» инкретинов очень короткое – от 2 до 6 минут. После они разрушаются специальным ферментом – дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4). Чтобы «продлить» действие инкретинов, были разработаны лекарства, похожие по структуре на ГПП-1, но не подвергающиеся воздействию ДПП-4. Таким образом, они могут действовать в организме намного дольше. Такие лекарства называются миметиками (mimetics, греч. mimetes — подражатель) инкретина или аналогами ГПП-1. Все инкретиномиметики вводятся подкожно с помощью специальной шприц-ручки. Техника введения напоминает таковую при использовании шприц-ручек с инсулином.
 

На данный момент в России используют следующие препараты аналогов ГПП-1 для лечения сахарного диабета 2 типа :
 


  • Баета (эксенатид) – 2 раза в день, начиная с дозы по 5 мкг с последующим увеличением до 10 мкг утром и вечером;
  • Виктоза (лираглутид) – 1 раз в день по 0,6 мг одну неделю, затем увеличение до 1,2 мг и, при необходимости, до 1,8 мг;
  • Ликсумия (ликсизенатид) – по 10 и 20 мкг 1 раз в день;
  • Трулисити (дулаглутид) 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю.
     

Препараты Баета и Виктоза дольше всего применялись в РФ, остальные из них зарегистрированы для лечения СД 2 типа недавно. Активно исследуются и другие препараты данной группы, например, семаглутид. Часть из них уже применяется в некоторых странах Европы, например, особая форма экзенатида под торговым названием Будереон, который требует введения раз в неделю.

Лираглутид и его сравнение с другими препаратами

В крупном сравнительном исследовании LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) действие лираглутида (Виктозы) сравнивалось с метформином, глимепиридом, росиглитазоном и плацебо. Применение лираглутида приводило к большему снижению уровня HbA1c, способствовало более значимому снижению веса. Ученые изучили также эффективность и безопасность комбинаций  Виктозы с метформином, росиглитазоном и глимепиридом.
 


В исследовании LEAD-6 сопоставлялось действие эксенатида (Баеты) в дозе 10 мкг 2 раза в день и лираглутида в дозе 1,8 мкг в день. В группе, получавшей лираглутид, отмечалось более значимое снижение HbA1c, а также большее количество пациентов, достигших целевого уровня сахара крови.
 

Для лечения ожирения с успехом применяется препарат лираглутида в дозе 3 мг в сутки (Саксенда).

Лираглутид показал высокую эффективность при лечении неалкогольной жировой болезни печени в исследовании Lira-NAFLD.
 

Частые побочные эффекты инкретиномиметиков:
 

  • тошнота;
  • рвота;
  • диарея;
  • дискомфорт в животе.
     

ГПП-1 строго противопоказаны при:

 

  • беременности;
  • сахарном диабете 1 типа;
  • кетоацидозе;
  • наличии панкреатита, рака поджелудочной железы;
  • наличии медуллярного рака щитовидной железы в личном или семейном анамнезе;
  • наличии синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН);
  • тяжелом поражении печени, почек.
     

Несомненные плюсы:
 

  • высокая эффективность;
  • снижение массы тела;
  • минимальный риск гипогликемии.
     

Минусы:
 

  • высокая цена;
  • инъекционный путь введения. 

Источник: rule15s.com

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 48-60.

Патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета (СД), не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Согласно R.D. De Fronzo (2009), помимо мышечной ткани, печени и β-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД типа 2 (СД2) не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочнокишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), α-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорбции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне инсулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД2 [1].

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД2 является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД2 наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретагоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина.

На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо- и глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние провоспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого клиницисты возлагают большие надежды на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

В 1973 г. J.C. Brown и J. Dupre обнаружили важное свойство выделенного ранее желудочного ингибирующего полипептида (ЖИП) — глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина — и предложили назвать его глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП).

В 1983 г. из гена проглюкагона хомяка была выделена последовательность двух глюкагоноподобных пептидов, которые впоследствии были названы глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2). Основные инкретиновые гормоны (ГИП и ГПП-1) высвобождаются из расположенных главным образом в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки Lи K-клеток после попадания в пищеварительный тракт питательных веществ [2]. Оба инкретина способствуют секреции инсулина, хотя ГПП-1 в этом отношении более эффективен. Кроме того, он ингибирует высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и усиливает чувство насыщения, проводя к снижению массы тела [3].

Быстрая инактивация и недостаточный эффект нативного инкретина при СД2 привели к разработке препаратов на основе его действия. Существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с СД2 [3]:

1) пероральный прием ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), которая присутствует во всех тканях и вызывает быстрое расщепление ГПП-1 in vivo;

2) парентеральное введение инкретиновых миметиков, устойчивых к разрушению ДПП-4 (агонистов рецепторов ГПП-1).

Агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) в настоящее время широко используются для лечения СД2. Метаболические эффекты АР ГПП-1, дополненные потенциальными эффектами (кардиопротекторным и сосудорасширяющим), особенно актуальны для пациентов с СД2. Поскольку действие АР ГПП-1 проявляется только в условиях гипергликемии, риск развития гипогликемии сведен к минимуму (при отсутствии сопутствующей терапии препаратами, способствующими секреции инсулина или дополнительного введения инсулина).

Основными проблемами применения АР ГПП-1 являются непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тошнота и рвота. Эти явления обычно носят преходящий характер и редко возникают после первых нескольких недель терапии, хотя их частота при применении различных АР ГПП-1, по-видимому, варьирует [4].

В настоящее время в мировой клинической практике для лечения СД2 применяются 6 АР ГПП-1: эксенатид, эксенатид медленного высвобождения, лираглутид, ликсисенатид [5], дулаглутид. Помимо этого разработаны и другие АР ГПП-1, включая албиглутид, семаглутид [6].

При этом в России используются пока только 3 АР ГПП-1: эксенатид, лираглутид и ликсисенатид.

Для оптимизации выбора препарата необходимо детально понимать эффекты АР ГПП-1 в отношении гомеостаза глюкозы у людей с СД2. Хотя различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия фармакокинетических/фармакодинамических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии (табл. 1).

Гпп 1 препараты

ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1 НА ПАРАМЕТРЫ ГЛИКЕМИИ ГПП-1 в нормальных физиологических условиях вырабатывается в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина, регулируя постпрандиальные колебания глюкозы. Таким образом, инкретиновая система в норме предотвращает чрезмерную постпрандиальную гликемию и ее потенциально неблагоприятное воздействие на эндотелий сосудов, предшествующее развитию сердечнососудистых заболеваний.

Абсолютный вклад постпрандиальной глюкозы в гипергликемию при СД2 довольно постоянен при различном уровне гликемического контроля, однако в относительном выражении ее вклад становится все более актуальным по мере снижения значений гликозилированного гемоглобина [7, 8]. Таким образом, достижения целевых значений только глюкозы плазмы натощак (ГПН) недостаточно, и лишь дополнительное внимание к постпрандиальной гипергликемии может повысить шансы на достижение, а не просто приближение к рекомендуемым целевым значениям HbA1С [7-9]. Кроме того, существуют доказательства, что достижение целевых значений постпрандиальной глюкозы имеет потенциальное независимое благотворное влияние на риск развития поздних осложнений СД [10]. Традиционные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), такие как препараты сульфонилмочевины (ПСМ), не оказывают непосредственного воздействия на постпрандиальную гликемию (ППГ). Лишь ингибиторы альфа-глюкозидазы и короткодействующие глиниды способны ограничивать ее колебания.

Важным моментом при оценке АР ГПП-1 в лечении гипергликемии у людей с СД2 является их способность ослаблять постпрандиальные колебания уровня глюкозы.

Различия в фармакокинетических и фармакодинамических характеристиках препаратов этого класса обусловливают разницу в эффектах в отношении параметров контроля гликемии: в потенциальном влиянии на уровень глюкозы натощак и снижении ППГ. Выделяют прандиальные и непрандиальные АР ГПП-1 (табл. 1).

Прандиальные АР ГПП-1: эксенатид и ликсисенатид

Структуры предназначенных для ежедневного применения эксенатида и ликсисенатида аналогичны. Эксенатид является синтетической формой эксендина-4, пептида из 39 аминокислотных остатков, выделенных из секрета слюнных желез аризонского ядозуба (Gila monster). Он сохраняет частичную гомологию последовательности с ГПП-1 и является мощным агонистом рецептора ГПП-1 [3]. Период полувыведения эксенатида составляет около 2 ч, что требует введения дозы 2 раза в день. Ликсисенатид представляет собой аналог эксендина-4 из 44 аминокислотных остатков с более длинной С-концевой последовательностью [11]. Период полувыведения ликсисенатида составляет 2,8 ч [5].

Оба агониста являются короткодействующими: время до достижения пиковой концентрации [Tmax] составляет около 2 ч [12].

Аффинность связывания ликсисенатида с рецепторами ГПП-1 человека в 4 раза выше по сравнению с нативным ГПП-1, тогда как эксенатид обладает аналогичным человеческому ГПП-1 сродством к рецепторам [13].

Непрандиальные АР ГПП-1: эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид

К непрандиальными агонистами ГПП-1 относятся эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид. При помощи различных механизмов происходит задержка всасывания этих веществ из подкожной ткани, что в результате увеличивает продолжительность их действия.

Экcенатид замедленного высвобождения представляет собой лекарственную форму, в которой экcенатид инкапсулирован в микросферах из поли-(D,L-лактид-ко-гликолида), медицинского полимера, который распадается в биологической среде и обеспечивает возможность контролируемой доставки лекарственного препарата на протяжении продолжительного периода времени. Препарат обладает 2-недельным периодом полувыведения, что допускает введение 1 раз в неделю для обеспечения непрерывной экспозиции, превышающей порог терапевтического действия [14].

Лираглутид представляет собой аналог ГПП-1 человека с 97% гомологией последовательности. Для увеличения продолжительности его действия лираглутид содержит C16-боковую цепь пальмитиновой жирной кислоты у остатка Lys26, а также остаток лизина заменен в нем на аргинин в положении 34. Добавление цепи жирной кислоты позволяет лираглутиду образовывать гептамеры при подкожной инъекции, что в сочетании со связыванием с альбумином замедляет его всасывание [15]. Препарат достигает максимальной концентрации через 9-12 ч после введения дозы, а уровни в плазме после однократной подкожной инъекции остаются стабильными на протяжении до 13 ч [16].

Албиглутид является димером ГПП-1, соединенным с альбумином человека [17]. Аминокислота в 8-м положении каждой субъединицы ГПП-1 подвергнута замене, повышающей устойчивость к расщеплению под действием ДПП-4. Подобно лираглутиду албиглутид обладает 97% гомологией с нативным ГПП-1. Препарат достигает максимальной концентрации через 3-5 дней после введения и обладает периодом полувыведения 6-7 дней, что делает возможным его введение 1 раз в неделю.

Семаглутид является моноацилированным аналогом ГПП-1 человека. Механизм действия, лежащий в основе снижения уровня глюкозы крови и снижения массы тела, следует принципам, идентичным лираглутиду, но с более длительным собственным периодом полувыведения, равным приблизительно 6-7 дням [6]. Следовательно, молекула семаглутида обладает фармакокинетическим профилем, подходящим для подкожного введения 1 раз в неделю.

Различия эффектов АР ГПП-1

Прандиальные АР ГПП-1 короткого действия подавляют секрецию глюкагона и снижают перистальтику и опорожнение желудка во время приема пищи, приводя к замедле- нию всасывания глюкозы в тонкой кишке и, опосредованно, к умеренному снижению постпрандиальной секреции инсулина. Непрандиальные АР ГПП-1 длительного действия непосредственно влияют на поджелудочную железу, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона.

При этом непрандиальные АР ГПП-1 способствуют умеренному снижению постпрандиальной гликемии и значительному уменьшению гликемии натощак за счет подавления секреции глюкагона и снижения аппетита. Эффекты нативного ГПП-1, а также прандиальных и непрандиальных АР ГПП-1 в различных системах организма показаны на рис. 1.

Гпп 1 препараты

Как эксенатид (при введении 2 раза в день), так и ликсисенатид (1 раз в день) ассоциированы с выраженным, дозозависимым снижением ППГ, что было исходно описано в исследованиях II фазы по подбору дозы, а также подтверждено результатами рандомизированных исследований для обоих средств. Это и позволяет рассматривать эти препараты как прандиальные АР ГПП-1.

При применении эксенатида 2 раза в день снижение уровня ППГ через 2 ч после приема пищи варьирует от 1,7 до 6,6 ммоль/л в зависимости от схемы терапии (монотерапия или применение в сочетании с другими ПССП по отдельности либо в различных комбинациях).

Добавление эксенатида 2 раза в день к инсулину гларгину снижало колебания гликемии через 2 ч после завтрака на 2,0 ммоль/л по данным самоконтроля глюкозы [18].

Ликсисенатид, 1 раз в день, позволял достигать снижения ППГ через 2 ч на 5,5-6,2 ммоль/л относительно исходного уровня у пациентов как на монотерапии, так и у получавших метформин ± ПСМ. Добавление ликсисенатида к базальному инсулину приводило к снижению ППГ через 2 ч в диапазоне от 3,1 (GetGoal-Duo-1) до 8,0 ммоль/л (GetGoal-L-Asia). Более умеренное снижение в исследовании GetGoal-Duo-1, по всей вероятности, отражает относительно лучший исходный гликемический контроль в данной популяции (HbA1С 7,6% на момент рандомизации) [19]. В исследовании GetGoal-X при прямом сравнении эксенатида и ликсисенатида препараты продемонстрировали сходную эффективность в отношении гликированного гемоглобина, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и массы тела, однако сравнения значений ППГ, к сожалению, не проводилось [20].

При прямом сравнении эксенатида 2 раза в день и эксенатида 1 раз в неделю применение препарата короткого действия приводило к меньшему эффекту в отношении ГПН, но более выраженному снижению ППГ в сравнении с препаратом длительного действия (рис. 2) [21]. Замедление опорожнения желудка было более выражено под действием эксенатида 2 раза в день, что приводило к снижению значений Cmax и AUC уровня глюкозы крови на 21 и 20% соответственно, в сравнении с 5 и 4% при применении эксенатида 1 раз в неделю. Стабильное повышение концентрации эксенатида в плазме, отмеченное при применении лекарственной формы длительного действия (использование 1 раз в неделю), приводило к тахифилаксии — прогрессирующей утрате ингибирования опорожнения желудка [22]. Замедление опорожнения желудка является ключевым фактором, связанным со снижением ППГ под действием эксенатида, дозируемого 2 раза в день. Препарат короткого действия сохранял способность ингибировать опорожнение желудка за счет острого и краткосрочного пика повышения концентрации ГПП-1, наблюдавшегося после введения.

Гпп 1 препараты

Сравнение эксенатида 2 раза в день и лираглутида 1 раз в день демонстрирует различия между прандиальными и непрандиальными АР ГПП-1 в отношении ГПН и ППГ. На фоне применения лираглутида достигается более выраженное снижение ГПН, а под действием эксенатида 2 раза в день — лучшее снижение ППГ [23]. Данные прямого сравнения эффектов эксенатида и лираглутида в отношении постпрандиальных концентраций инсулина или глюкагона отсутствуют.

Сравнение между лираглутидом 1 раз в день и ликсисенатидом 1 раз в день дополнительно иллюстрирует влияние фармакодинамических различий на эффект в отношении снижения ППГ [24]. Ликсисенатид приводил к значимо большему среднему снижению ППГ относительно исходных значений в сравнении с лираглутидом, уменьшая колебания ППГ на 8,6 ммоль/л и ΔAUCsubscript на 8,6 ч×ммоль/л (p<0,0001) в большей степени, чем лираглутид после тестового приема пищи (рис. 3).

Ликсисенатид предотвращает рост ППГ после тестового приема пищи, при этом значения через 2 ч после приема пищи оказываются даже ниже зарегистрированных натощак, что позволяет сделать вывод о возможном вкладе дополнительных факторов, помимо эффекта ликсисенатида на замедление опорожнения желудка, таких как подавление выброса глюкагона после тестового приема пищи. Ликсисенатид значимо снижал AUCsubscript постпрандиального глюкагона от исходного уровня к 28-му дню терапии в сравнении с лираглутидом (оценочное различие между препаратами: — 21,2 ч×пг/мл; p=0,032). Этот результат также сопровождается значимым снижением AUC постпрандиального инсулина (рис. 4) [24]. Различные эффекты в отношении уровня инсулина, вероятнее всего, обусловлены влиянием на замедление опорожнения желудка.

Недавно полученные доказательства позволяют сделать вывод, что быстрая тахифилаксия в отношении замедления опорожнения желудка при непрерывной инфузии ГПП-1 опосредуется адаптацией автономной нервной системы через блуждающий нерв, однако этот эффект, по-видимому, не распространяется на гормональный ответ со стороны островков поджелудочной железы [22].

МЕСТО ПРАНДИАЛЬНЫХ АР ГПП-1 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Внедрение ГПП-1-миметиков в клиническую практику привнесло дополнительные возможности в терапию СД2.

Их действие по нормализации уровня глюкозы крови основывается на функционировании β-клеток и дополняется воздействием на опорожнение желудка и чувствительность к инсулину за счет снижения массы тела. Препараты показали свою эффективность как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими ПССП. АР ГПП-1 полезны в отношении улучшения гипергликемии натощак/перед приемами пищи, а следовательно, комбинирование взаимодополняющих механизмов действия препаратов базального инсулина и инкретинового ряда, особенно прандиальных АР ГПП-1, является логичным в отношении воздействия как на гипергликемию натощак/перед приемом пищи, так и на колебания ППГ, а также в целях минимизации риска гипогликемии и увеличения массы тела. Препараты на основе АР ГПП-1 в настоящее время дают возможность использовать меньшую дозу инсулина, снижая риск гипогликемии, что в сочетании со способностью АР ГПП-1 приводить к снижению массы тела устраняет потенциальный риск повышения массы тела как прямого результата терапии инсулином.

Различные фармакологические профили АР ГПП-1 вносят вклад во влияние препаратов данного класса на уровни ГПН и ППГ, позволяя сделать вывод, что при выборе АР ГПП-1 следует руководствоваться преобладающим дизгликемическим состоянием в соответствии с данными мониторинга уровня глюкозы крови. Вклад гликемии натощак и после приемов пищи в общий контроль изменяется по мере прогрессирования заболевания, при этом колебания ППГ вносят больший вклад в гипергликемию у пациентов с начальными стадиями заболевания, тогда как колебания ГПН приобретают большее значение на более поздних стадиях СД2 [25]. Таким образом, коротко действующие прандиальные АР ГПП-1 могут лучше подходить при умеренной гипергликемии, преимущественно обусловленной повышенным уровнем ППГ, тогда как длительно действующие непрандиальные АР ГПП-1 будут более эффективны у пациентов с выраженной гипергликемией, определяемой главным образом повышением ГПН. Для дополнительного изучения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования [7].

Короткодействующие прандиальные АР ГПП-1 идеально подходят пациентам, получающим базальный инсулин, у которых повышение массы тела неприемлемо.

Мощный эффект снижения уровней ППГ под действием короткодействующих АР ГПП-1 дополняет способность базального инсулина снижать ГПН, одновременно сохраняя благоприятный эффект в отношении массы тела. Необходимо отметить, что новое положение Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета одобряет добавление АР ГПП-1 к терапии базальным инсулином [26].

АР ГПП-1 демонстрируют различные профили безопасности, при этом короткодействующие АР ГПП-1 обладают несколько большей частотой желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с АР ГПП-1 длительного действия, в частности преходящих тошноты и рвоты [27].

В исследовании с прямым сравнением эксенатида, применявшегося 1 раз в неделю, с эксенатидом 2 раза в день, тошноту отмечали 50% пациентов, получавших эксенатид 2 раза в день, и 39% пациентов, получавших эксенатид 1 раз в неделю [21]. При прямом сравнении эксенатида 2 раза в день и ликсисенатида в группе последнего меньшее количество участников отмечало симптоматические гипогликемии (2,5 против 7,9%, р<0,05) и реже встречались желудочно-кишечные побочные эффекты (особенно тошнота; 24,5 против 35,1%, р<0,05) [20].

ЛИКСИСЕНАТИД КАК АЛЬТЕРНАТИВА ПРАНДИАЛЬНОМУ ИНСУЛИНУ

Широкое внедрение ранней инсулинотерапии больным СД2 способствовало увеличению числа пациентов, применяющих преимущественно базальный инсулин в комбинации с ПССП. В клинической практике инсулин наиболее часто используется для снижения уровня глюкозы, однако его применение ассоциировано с повышенным риском гипогликемий и увеличения массы тела. Кроме того, среди пациентов, получающих терапию базальным инсулином, лишь 60% достигает целевого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1С), равного 7%, что зависит от разнообразных причин, включая задержку с началом терапии базальным инсулином и/или неадекватным титрованием дозы. В случае достижения пациентами целевого уровня ГПН сохраняющийся патологический уровень HbA1С, вероятно, должен корректироваться средствами, биологическое действие которых направлено на ППГ. Актуальна также потребность в ограничении колебаний ППГ у пациентов, которые не смогли достичь целевого уровня гликемии и для которых альтернативой является введение в схему лечения инсулина короткого действия перед приемами пищи с необходимостью титрования дозы и частого самостоятельного контроля глюкозы крови. Несмотря на достижение контроля гликемии, эквивалентного базальному инсулину, прандиальный инсулин подвергает пациентов большему риску гипогликемии, повышению массы тела и, следовательно, способствует ухудшению качества жизни.

Эффективность и переносимость ликсисенатида в дозе 20 мкг 1 раз в день оценивались в 11 рандомизированных исследованиях III фазы программы GetGoal, в которой участвовали более 5000 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания — от 1,1 до 14,1 года. Тип базового лечения варьировал от отсутствия фармакотерапии до применения 2 ПССП ± базальный инсулин. Первичной конечной точкой исследований был уровень HbA1С, вторичной — значения постпрандиальной гликемии. В 7 исследованиях указывались значения постпрандиальной гликемии: GetGoal-Mono [28], GetGoal-M [29], GetGoal-S [30], GetGoal-L [31], GetGoal-L-Asia [32], GetGoal-M-Asia [33] и GetGoal-Duo 1 [19], из них в 3 (n=1253) изучалось влияние ликсисенатида на значения постпрандиальной гликемии у лиц с субоптимальным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина с ПССП [19, 31, 32] (табл. 2).

Гпп 1 препараты

В исследовании GetGoal-L-Asia участвовали 311 пациентов монголоидной расы с недостаточным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина и ПСМ [32]. Участники были рандомизированы на 2 группы. В течение 24 нед 1-я группа (n=154) получала ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в день, 2-я (n=157) — плацебо. В 1-й группе постпрандиальная гликемия снизилась до 9,9 ммоль/л (при исходном значении 17,8 ммоль/л), при этом во 2-й группе зарегистрированы незначительные изменения или их отсутствие. Выраженное снижение постпрандиальной гликемии сопровождалось снижением уровня HbA1с на 0,77%. Во 2-й группе указанный показатель повысился на 0,11% (p<0,0001). В исследовании GetGoal-L под действием ликсисенатида ППГ снизилась на 5,5 ммоль/л относительно исходного уровня 16,4 ммоль/л, в группе плацебо — лишь на 1,7 ммоль/л относительно исходного уровня 15,9 ммоль/л. В обеих группах наблюдалось уменьшение уровня HbA1с: -0,7 и -0,4% соответственно [31].

Дизайн исследования GetGoal-Duo 1 отличался от дизайна исследований GetGoal-L и GetGoal-L-Asia [19].

Пациенты с субоптимальным контролем гликемии (исходный уровень HbА1с в среднем составил 8,6%) на фоне различных пероральных препаратов (главным образом метформина, а также ПСМ или тиазолидиндионов) в течение 12 нед получали инсулин гларгин, доза которого титровалась до достижения целевого показателя ГПН <5,6 ммоль/л. В начале вводного периода терапия ПСМ прекращалась. Через 12 нед лечения инсулином гларгин и ПССП среднее значение HbА1с снизилось до 7,6%. Далее участники, которым не удалось достичь целевого уровня HbA1С <7% через 12 нед и ГПН <140 мг/дл, были рандомизированы на лечение ликсисенатидом или плацебо.

После завершения двойного слепого периода лечения длительностью 24 нед у пациентов, рандомизированных в группу ликсисенатида, уровень HbА1с снизился на 1,7% (рис. 5). В отношении ППГ в группе ликсисенатида было отмечено снижение на 3,1 ммоль/л, в группе плацебо — на 0,1 ммоль/л.

Кроме того, в комбинации с базальным инсулином и ПССП ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки оказывал благоприятный эффект на массу тела. В исследовании GetGoal-L на фоне его применения было отмечено снижение массы тела в среднем на 1,8 кг по сравнению с -0,5 кг на фоне плацебо (р<0,0001). В исследовании GetGoalL-Asia в результате применения ликсисенатида масса тела в среднем уменьшилась на 0,38 кг, однако различия с группой плацебо (увеличение массы тела +0,06 кг) не были статистически значимыми (р<0,09) [32]. В исследовании GetGoal-Duo1, напротив, у пациентов, получавших ликсисенатид, было зафиксировано повышение массы тела в среднем на 0,28 кг, что было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (+1,16 кг) (р=0,0012).

Таким образом, ликсисенатид в комбинации с базальным инсулином клинически значимо и стойко снижал уровень HbA1С и положительно влиял на динамику массы тела, являясь эффективным вариантом терапии у пациентов, у которых на фоне базального инсулина не наблюдалось достижения гликемического контроля.

Поскольку следующим шагом в интенсификации терапии у пациентов, не достигших целевых показателей гликемии на комбинации базального инсулина и ПССП, традиционно является добавление к схеме прандиального инсулина в виде либо одной инъекции перед преобладающим приемом пищи (режим «Базал плюс»), либо нескольких инъекций перед каждым приемом пищи (режим «Базал-Болюс») [34], интерес представляют результаты еще одного недавно завершенного исследования программы GetGoal — GetGoal-Duo 2 [35]. GetGoal-Duo 2 ставило своей целью оценить эффективность и безопасность ликсисенатида в комбинации с базальным инсулином гларгин (Лантус®) в сравнении с одно- или трехкратным введением аналога инсулина ультракороткого действия глулизина.

GetGoal-Duo 2 представляло собой рандомизированное контролируемое исследование в 3 параллельных группах продолжительностью 26 нед. В исследование были включены 894 пациента, получавших базальный инсулин + ПССП в течение, как минимум, 6 мес до начала исследования.

При этом в течение 2 мес до начала исследования применяемые дозы препаратов должны были быть стабильными, а заболевание не вполне контролируемым (уровень HbA1С >7% и <9%). Уровень глюкозы крови натощак после подбора оптимальной дозы Лантуса® на фоне применения метформина или без него должен был составлять <140 мг/дл (7,8 ммоль/л). Пациенты были рандомизированы на 3 группы в соотношении 1:1:1 для получения одного из трех вариантов дополнительной терапии: ликсисенатид 1 раз в день, глулизин 1 раз в день (режим «Базал плюс») или глулизин 3 раза в день (режим «Базал-Болюс»). На рис. 6 приведены основные характеристики исследования на этапе скрининга, вводного этапа и рандомизации [35].

Гпп 1 препараты

Популяция пациентов, которые прошли скрининг исследования GetGoal-Duo 2, соответствовала пациентам, имеющим неудовлетворительную степень контроля диабета на фоне применения базального инсулина и ПССП — ситуация, которая часто наблюдается в клинической практике. Участники исследования были среднего возраста или старше, подавляющее большинство из них имели избыточный вес, характеризовались длительным течением диабета и продолжительным применением инсулинотерапии.

Большинство из них получали метформин (табл. 3).

Гпп 1 препараты

В течение 12-недельного вводного периода исследования была подобрана оптимальная доза препарата Лантус®, при этом его средняя ежедневная доза увеличилась с 40 до 66 Ед. В результате средний показатель уровня глюкозы крови натощак снизился с 168 до 122 мг/дл, а средний показатель HbA1С уменьшился с 8,5 до 7,9%.

В основной фазе исследования в течение 26 нед во всех трех исследуемых группах было отмечено снижение уровня HbA1С и доказана неменьшая эффективность ликсисенатида в отношении снижения этого показателя по сравнению с обеими группами глулизина: при применении ликсисенатида — на 0,6%, глулизина 1 раз в день — на 0,6%, глулизина 3 раза в день — на 0,8%; при этом клинически значимых отличий между группами исследования не выявлено (рис. 7). Снижение показателя HbA1С на фоне применения ликсисенатида по сравнению с глулизином, вводимым 3 раза в день, является значимой находкой, поскольку свидетельствует о том, что добавление ликсисенатида к оптимально подобранной дозе базального Лантуса® позволяет достичь того же уровня гликемического контроля, который достигается при добавлении 3 ежедневных инъекций инсулина глулизина к базальному Лантусу® (вместе с применением метформина или без него).

Гпп 1 препараты

К моменту окончания исследования показатель массы тела увеличился в обеих группах, получавших глулизин, по сравнению с исходным значением (+1,0 кг на фоне применения глулизина 1 раз в день и +1,4 кг на фоне применения глулизина 3 раза в день). Напротив, в группе пациентов, получавших ликсисенатид, отмечалось уменьшение массы тела к моменту окончания исследования (-0,6 кг). Это различие было статистически значимым по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 8).

В течение 12-недельного вводного периода исследования на фоне подбора оптимальной дозы Лантуса® было достигнуто снижение среднего уровня глюкозы плазмы натощак. В течение фазы лечения уровень ГПН оставался стабильным во всех группах без дальнейшего увеличения дозы базального инсулина, следовательно, не показано значимого влияния никакого исследуемого варианта лечения на изменение ГПН к 26-й неделе исследования.

К 26-й неделе исследования средняя доза препарата Лантус® не изменилась в группе пациентов, получавших ликсисенатид, однако несколько снизилась в группе, получавшей глулизин 3 раза в день, что может быть следствием более высокой частоты случаев гипогликемии в данной группе участников.

Уровень ППГ измеряли через 2 ч после стандартного жидкого завтрака у пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, и во время завтрака у пациентов, получавших ликсисенатид или глулизин 1 раз в день. Применение ликсисенатида было ассоциировано с лучшим гликемическим контролем в течение постпрандиального периода (утром) по сравнению с применением глулизина 1 или 3 раза в день (рис. 9).

Гпп 1 препараты

Исходные показатели 7-точечного самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови были близки во всех исследуемых группах. На 26-й неделе исследования (согласно результатам последнего успешного измерения) отмечались близкие значения снижения показателей гликемии по сравнению с исходным, после ужина и перед сном в группах пациентов, получавших ликсисенатид и глулизин 1 раз в день. Снижение данного показателя, измеренного после обеда, по сравнению с исходным значением, было больше в группе пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, по сравнению с группами, получавшими ликсисенатид или глулизин 1 раз в день (рис. 10).

Частота развития симптоматической гипогликемии, определенной согласно протоколу, была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 или 3 раза в день (на 25% (p=0,01) и 51% (p=0,0001) соответственно). В ходе исследования тяжелая гипогликемия была зарегистрирована только у 2 пациентов, при этом оба из них получали глулизин 1 раз в день. В группе ликсисенатида также реже отмечались случаи ночной гипогликемии: в период с 23.00 до 06.00 частота гипогликемий была ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 раз день (на 42%) и глулизин 3 раза в день (на 53%). Указанные данные свидетельствуют о более низкой частоте развития гипогликемии в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 11). Применение ликсисенатида позволяет избежать выполнения большого числа инъекций инсулина и необходимости частого самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови.

Частота развития желудочно-кишечных нежелательных явлений (НЯ) была выше в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин (35,2 против 8,6% на фоне глулизина, вводимого 1 раз в день, и 7,5% на фоне глулизина, вводимого 3 раза в день); при этом наблюдаемые на фоне применения ликсисенатида желудочно-кишечные НЯ, как правило, носили преходящий характер и имели легкую или умеренную степень тяжести. В группе пациентов, получавших ликсисенатид, наиболее частыми НЯ, приведшими к прекращению исследуемого лечения, были тошнота и/или рвота (6 пациентов против 0 в группах, получавших глулизин).

Общее число пациентов, из числа получавших ликсисенатид и прекративших лечение вследствие развития желудочно-кишечных НЯ, составило 11 [35].

Таким образом, ликсисенатид, применяемый в комбинации с оптимально подобранной дозой препарата Лантус®, показал неменьшую эффективность по сравнению с глулизином, вводимым 1 или 3 раза в день, в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1С) через 26 нед лечения. Результаты сравнения эффективности ликсисенатида и глулизина 1 или 3 раза в день свидетельствуют о том, что полученные в GetGoalDuo 2 данные будут иметь важное клиническое значение для пациентов с CД2, у которых наблюдается недостаточная степень гликемического контроля заболевания на фоне базальной инсулинотерапии. Ликсисенатид в качестве дополнения к базальному инсулину является полноценной альтернативой интенсификации терапии по сравнению с режимами «Базал плюс» или «БазалБолюс» и связан с более низким риском гипогликемии и прироста массы тела.

Сведения об авторах

Ирина Владимировна Полубояринова — кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог, диабетолог, преподаватель Школы для пациентов с сахарным диабетом и Школы для пациентов с избыточной массой тела и ожирением, Москва

Место работы: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Валентин Викторович Фадеев — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндокринологии, заместитель директора

Место работы: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Источник: www.lsgeotar.ru


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.