Ингибиторы дпп 4 препараты


Основные показания:

  • Сахарный диабет 2-го типа.

Особенности: относительно новый класс противодиабетических препаратов. Препараты этой группы продлевают время «жизни» в организме особых веществ, стимулирующих выработку инсулина после еды. Когда человек не ест, эти средства не работают, в связи с чем существенно снижается риск резкого понижения уровня глюкозы в крови.

Наиболее частые побочные эффекты: аллергические реакции.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, беременность, период кормления грудью, возраст до 18 лет.

Важная информация для пациента:

  • Препараты обычно назначаются длительно, часто – в составе комбинированного лечения.
  • В отличие от многих других средств для терапии сахарного диабета хорошо переносятся. Частота нежелательных явлений в клинических исследованиях была сопоставима с таковой при использовании плацебо.
  • Наиболее эффективны при впервые выявленном сахарном диабете 2-го типа и в первые годы заболевания.
  • Применяют независимо от приема пищи 1 раз в сутки, кроме вилдаглиптина (1–2 раза в сутки).


Торговое название препарата Диапазон цен (Россия, руб.) Особенности препарата, о которых важно знать пациенту
Действующее вещество: Ситаглиптин
Янувия
(Мерк Шарп
энд Доум)
2046–3350 Первый препарат данной группы на сегодняшний день достаточно хорошо изучен. В комбинации с инсулином и производными сульфонилмочевины не исследовался, поэтому совместный прием не рекомендуется.
Действующее вещество: Вилдаглиптин
Галвус
(Новартис)
718,06–900,55 Мягко действующий препарат, который можно сочетать с любыми другими противодиабетическими средствами, в том числе в качестве третьего сахароснижающего средства при недостаточной эффективности лечения препаратами сульфонилмочевины и метформином или инсулином и метформином.
Противопоказан при наследственной непереносимости галактозы, недостаточности лактазы и других сахаров. Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Действующее вещество: Саксаглиптин
Онглиза
(Бристо-Майерс Сквибб, Астра­Зенека)
1460–2365 Мощный препарат. Может применяться совместно с большинством других сахароснижающих препаратов, однако вместе с производными сульфонилмочевины нужно применять с осторожностью. Противопоказан при наследственной непереносимости галактозы, недостаточности лактазы и других сахаров. С осторожностью назначают при почечной недостаточности умеренной и тяжелой степени, а также пожилым пациентам.
Действующее вещество: Линаглиптин
Тражента
(Берингер
Ингельхайм)
1350–2310 Новый высокоселективный препарат, хорошо сочетающийся с другими противодиабетическими препаратами. Может быть средством выбора у пациентов с нарушениями функции почек и печени.

 

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Печатную версию справочника покупайте в киосках вашего города или закажите в редакции по тел +7 (495)646-57-57 или по электронной почте [email protected] с пометкой ЛС (в письме укажите ФИО, почтовый адрес и телефон).

Источник: aif.ru

Эндокринология: оригинальное исследование. 2014. № 3.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) — хроническое прогрессирующее заболевание, которое возникает в результате сложного патофизиологического процесса, включающего инсулинорезистентность, снижение секреции инсулина и увеличение образования глюкозы в печени [8].

Управление СД2 предполагает многофакторный механизм воздействия — назначение адекватной лекарственной терапии в сочетании с терапевтическим обучением пациента и достаточным уровнем его физической активности [1].

Согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД2 препаратом первого выбора остается метформин [3]. Преимуществами этого препарата являются гликемическая эффективность, снижение веса и инсулинорезистентности, а также положительная роль в отношении онкологических заболеваний.


Однако из-за прогрессирующего ухудшения инсулинорезистентности, а также снижения секреции инсулина, часто сочетания их возникает необходимость интенсификации терапии. Несмотря на большой выбор сахароснижающих препаратов, остается проблема выбора препарата второй линии на фоне приема метформина, препарата для стартовой терапии в комбинации с метформином — и препарата первой линии в случае непереносимости метформина. Согласно консенсусу ADA-EASD (American Diabetes Association-European Association for the Study of Diabetes, 2012) ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) — наиболее перспективный терапевтический подход в выборе препаратов первой и второй линии терапии [9]. Ситаглиптин является мощным, высокоселективным иДПП-4, первым одобренным к применению препаратом. Ингибирование подобных ферментов ДПП-8 и ДПП-9 может приводить к серьезной токсичности, поэтому подчеркивается важность высокой селективности. Ситаглиптин имеет биодоступность 87 % и период полураспада от 10 до 12 ч [7]. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы и снижение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы [4]. Терапия иДПП-4 имеет также положительные негликемические эффекты, о чем свидетельствуют продолжающиеся и уже проведенные рандомизированные клинические исследования (РКИ) [2].


В их числе: отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль, АД, кардиопротективный эффект, а также противовоспалительное действие [14]. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, комбинации с метформином, двойных и тройных комбинаций сахароснижающих препаратов, комбинации с инсулином [8, 11].

Цель данного исследования — оценить влияние комбинированной терапии ситаглиптином и метформином на глюкозотоксичность и липотоксичность у пациентов с СД2 и избыточным весом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 82 пациента с СД2, не достигшие целевых уровней HbA1c на монотерапии метформином и диетотерапии, с избыточным весом различной степени выраженности, нарушениями липидного обмена, не принимающие статины. Средний возраст пациентов — 55,3±9,1 года. Дизайн исследования включал 3 этапа.

На первом этапе сформировано 2 группы в зависимости от тактики лечения. 1-ю группу составили 42 пациента с СД2 и избыточным весом, на комбинированной терапии метформин 2000 мг/сут + ситаглиптин 100 мг/сут. До включения в исследование пациенты данной группы получали монотерапию метформином в дозе 1500-2000 мг/сут. 2-ю группу составили 40 пациентов на монотерапии метформином в дозе 1500-2000 мг/сут. До включения в исследование пациенты находились на диетотерапии.


После формирования клинических групп всем пациентам проведено клинико-инструментальное, а также лабораторное обследование. Определяли рост, вес, ИМТ, окружность талии и бедер, соотношение окружности талии и бедер, глюкозу плазмы натощак и постпрандиально, гликированный гемоглобин, липидный профиль, содержание адипонектина, лептина, инсулина, проинсулина, С-пептида в крови.

Инсулинорезистентность определяли с помощью индекса HOMA IR, функциональную активность β-клеток поджелудочной железы определяли с помощью индекса HOMA-β. Количество и характер распределения жировой ткани оценивали методом МРТ висцерального жира на уровне L4. Площадь висцерального жира (ПВЖ)≥130 см2, соотношение ПВЖ/ППЖ>0,4 интерпретировались как висцеральное ожирение.

На втором этапе больным в течение 24 нед проведена терапия: в 1-й группе пациентам на монотерапии метформином добавили ситаглиптин 100 мг/сут, во 2-й группе пациентам на диетотерапии назначили метформин в дозе 1500-2000 мг/сут. Доза метформина титровалась по схеме постепенно. Контроль эффективности и безопасности терапии, а также — соблюдения больными протокола исследования осуществлялся с помощью ежемесячного динамического наблюдения.

На третьем этапе, через 24 нед терапии, все больные повторно проходили обследование в том же объеме, что и на первом этапе. Проведен анализ эффективности терапии. До включения в исследование пациенты подписали информированное согласие, прошли обучение в школе диабета, были обеспечены средствами самоконтроля, дневниками самоконтроля, мотивированы на достижение целей терапии.


Сравнительный анализ 2 групп показал, что клинические группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, длительности заболевания, степени нарушения углеводного и липидного обмена, а также по степени ожирения. По уровню ЛПНП отмечалась статистически достоверная разница между группами, более выраженное повышение отмечалось в 1-й группе. Пациенты обеих групп имели висцеральный тип ожирения. Статистически значимых различий между группами по ПВЖ и ППЖ не было, однако отмечалась статистически значимая разница между группами по соотношению ПВЖ/ППЖ, что свидетельствовало о более выраженном висцеральном ожирении в 1-й (исследуемой) группе.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ Statistica 8. Для оценки различия показателей до и после лечения использовался критерий Уилкоксона. Различие динамики в целевой и контрольной группе определялось тестом U-критерий Манна-Уитни. Парные взаимосвязи показателей определялись коэффициентом ранговой корреляции Спирмена.

Для проверки статистических гипотез о виде распределения был применен критерий Шапиро-Уилкса. Величину уровня значимости p принимали равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Через 24 нед на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином у больных с СД2 и ожирением наблюдалось достоверное снижение уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина (HbA1c).


овень гликемии натощак снизился с 9,7±2,7 ммоль/л до 7,03±1,4, в среднем на 2,6 ммоль/л (р<0,001). Постпрандиальный уровень гликемии снизился с 11,01±3,1 до 7,7±1,5 ммоль/л, в среднем на 3,2 ммоль/л (р<0,001). Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,3±1,6 до 6,6±1,2 %, в среднем на 1,6 % (р<0,001). В группе, получавшей монотерапию метформином, также отмечалось достоверное снижение всех параметров углеводного обмена. Уровень гликемии натощак снизился с 9,6±2,1 до 9,2±2,1 ммоль/л, в среднем на 0,4 ммоль/л, (р<0,05), постпрандиальный уровень гликемии снизился с 9,4±1,9 до 8,8±1,3 ммоль/л, в среднем на 0,6 ммоль/л (р<0,05). Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,3 до 7,6 %, в среднем на 0,72 % (рис. 1). Количество больных, достигших целевого уровня HbA1c<7 %, через 24 нед терапии было наибольшим в первой группе, где пациенты получали комбинацию ситаглиптина с метформином. Более выраженное улучшение показателей углеводного обмена в 1-й группе, по сравнению с группой, получавшей монотерапию метформином, можно объяснить комплементарным механизмом действия, с помощью которого ситаглиптин и метформин улучшают контроль глюкозы крови. Метформин уменьшает резистентность к инсулину и продукцию глюкозы в печени, а ситаглиптин задерживает инактивацию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и желудочного ингибирующего пептида, тем самым увеличивая секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона [13]. Кроме того, было показано, что метформин приводит к увеличению общего количества (активного и неактивного) ГПП-1, который потенциально может усиливать эффекты ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — ситаглиптина [10].


Ингибиторы дпп 4 препараты

Кроме благотворного влияния на гликемический контроль, ранее проведенные исследования показали более выраженное улучшение функции β-клеток поджелудочной железы (индекса HOMA β и соотношения проинсулин/инсулин) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, по сравнению с монотерапией метформином [12], что также продемонстрировано в нашем исследовании.

Анализ состояния функции β-клеток поджелудочной железы показал достоверное улучшение функциональной активности β-клеток в 1-й группе, индекса HOMA-β увеличился в среднем с 40,6±25,9 до 64,04±29,01, на 23,4±22,6 усл. ед. (33 %) (p<0,0001), уровень С-пептида увеличился с 3,3±1,65 до 4,7±2,1 нг/мл, на 1,42±1,6 (55,8 %) (p<0,0001). Уровень базального инсулина составил исходно 14,24±9,3 мкЕд/мл, через 6 мес отмечалось снижение до 10,7±6,4 мкЕд/мл, на 3,45±5,2 (15,6 %) (p<0,001), Индекс инсулинорезистентности тканей (HOMA IR) снизился с 5,85±4,1 до 3,49±2,44, на 2,3±2,4 усл. ед, (32 %) (p<0,0001). Снижение индекса инсулинорезистентности, уменьшение ИРИ свидетельствуют об улучшении утилизации глюкозы на периферии.


кже отмечалось снижение уровня проинсулина с 9,6±10,4 до 6,7±8,7 пмоль/л, на 2,93±3,02 (29,1 %) (p<0,001). Соотношение проинсулина к инсулину уменьшилось на 10,3 % (0,19±0,79), с 0,84±1,07 до 0,65±0,94 (p<0,05). На фоне монотерапии метформином отмечалось недостоверное повышение индекса НОМА β в среднем с 57,05±35,4 до 61,9±30,8, на 4,8±16,3 усл. ед. (11 %) (p>0,05). Уровень базального инсулина достоверно снизился с 14,7±8,5 до 13,09±7,8 мкЕд/мл, в среднем на 1,63±2,17 (7,5 %) (p<0,001). Содержание проинсулина в крови уменьшилось с 10,02±12,6 до 8,75±11,6 пмоль/л, в среднем на 1,26±1,10 (13,7 %) (p<0,0001). Соотношение проинсулина к инсулину уменьшилось недостоверно с 0,76±1,1 до 0,73±0,96, в среднем на 0,02±0,2 (p>0,05). Уровень С-пептида увеличился с 3,2±1,7 до 3,3±1,6 нг/мл, в среднем на 0,16±0,13 (6,3 %). Индекс инсулинорезистентности уменьшился с 6,32±5,0 до 4,22±2,77, на 2,10±2,52 усл. ед. (11 %) (p<0,0001) (рис. 2).

При анализе липидного профиля отмечалась достоверная положительная динамика в обеих группах ОХ, ЛПВП, апо В-белка, различия между группами отмечались только в динамке ЛПНП и ТГ, которые обладают наиболее атерогенным влиянием; ЛПНП в 1-й группе снизились на 0,7, во 2-й группе — на 0,3 ммоль/л (р<0,05); в 1-й группе ТГ снизились на 1,33, во 2-й — на 0,63 ммоль/л (р<0,05).

В результате терапевтического воздействия через 24 нед в 1-й группе наблюдалось достоверное снижение ИМТ в среднем на 1,8 кг/м2 (р<0,001); во 2-й — на 0,6 кг/м2 (р<0,001), вес уменьшился в среднем на 4,9 кг (р<0,001) в 1-й группе, во 2-й — на 2 кг (р<0,001).

Одновременно со снижением веса отмечалось более выраженное уменьшение окружности талии в среднем на 6,5 см (р<0,001) в 1-й группе, во 2-й — на 2,4 см (р<0,001); соотношения окружности талии к окружности бедер на 0,03 см (р<0,001) в 1-й группе, на 0,009 (р<0,001) — во 2-й. Уменьшение окружности талии, а также соотношения окружности талии к окружности бедер указывает на снижение количества висцерального жира, а значит, и снижение выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии — основы метаболического синдрома [5].

С помощью МРТ также подтверждено благоприятное перераспределение жира за счет уменьшения площади висцерального жира в исследуемой группе в среднем на 20,6 см2 (р<0,001). В группе контроля, на монотерапии метформином площадь висцерального жира уменьшилась в среднем на 5,7 см2 (р<0,001). В динамике площади подкожного жира отмечались положительные изменения в обеих группах, однако статистически значимых различий между группами не выявлено (рис. 3).

Ингибиторы дпп 4 препараты

Уменьшение площади висцерального жира, а также положительная динамика антропометрических показателей происходили на фоне изменения секреции гормонов жировой ткани (рис. 4). На фоне терапии ситаглиптином и метформином отмечалось более выраженное снижение уровня лептина на 30,4 %, в то время как на монотерапии метформином — на 5,4 %. Это может быть связано с более выраженным уменьшением ИМТ, ОТ, ПВЖ в 1-й группе. В нашей работе отмечалась положительная корреляция лептина с ИМТ, ОТ/ОБ, ПВЖ, инсулином, HOMA IR, ОХ, что соответствует данным литературы.

В исследовании отмечена динамика еще одного адипокина — адипонектина, играющего важную роль в метаболизме глюкозы и липидов. Продемонстрировано более выраженное повышение уровня адипонектина на 27 % в 1-й группе по сравнению с 7,1 % во 2-й группе, также получена отрицательная корреляция адипонектина с весом, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ТГ, инсулином, HOMA IR, HbA1c и положительная корреляция c ЛПВП. Известно, что секреция этого гормона снижена при СД2, а ее восстановление сопровождается улучшением углеводного обмена при СД, снижением атерогенеза и замедлением прогрессирования сосудистых осложнений диабета [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в нашем исследовании количество больных, достигших целевого уровня HbA1c<7 %, через 24 нед терапии было наибольшим в 1-й группе, где пациенты получали комбинацию ситаглиптина с метформином. Большая часть пролеченных больных в 1-й группе (69,05 %, 29 человек) достигла целей терапии по уровню HbA1c. В контрольной группе целевого уровня HbA1c до 7 % достигли 37,5 % больных (15 человек). Существенно сократилось число больных с уровнем HbA1c>10 % в обеих группах: в 1-й группе с 14,28 % (6 человек) до 2,38 % (1 человек), во 2-й группе, где пациенты получали монотерапию метформином, с 25 % (10 человек) до 7,5 % (3 человека). Положительная динамика HbA1c сопровождалась достоверным снижением средних значений гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. Улучшение гликемического контроля происходит на фоне достоверного снижения ИРИ, соотношения проинсулина к инсулину, индекса HOMA IR и повышения индекса HOMA β. Это можно рассматривать как положительное влияние на функцию β-клеток поджелудочной железы за счет уменьшения глюкозотоксичности и липотоксичности. Снижение индекса инсулинорезистентности HOMA IR и уменьшение уровня ИРИ свидетельствуют об улучшении утилизации глюкозы на периферии.

Кроме того, терапия ситаглиптином в комбинации с метформином в течение 24 нед сопровождалась улучшением параметров липидного профиля, антропометрических показателей, благоприятным влиянием на секрецию гормонов жировой ткани, что способствовало снижению липотоксичности, играющей важную роль в развитии и прогрессировании СД2.

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

e-mail: [email protected]

Динара Гаджимагомедовна Гусенбекова — аспирантка кафедры эндокринологии и диабетологии

Место работы: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

e-mail: [email protected]

Источник: www.lsgeotar.ru

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Русский Медицинский Журнал, Том 19, No 12, 2011

А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.


Сахарный (СД) — группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная — после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c — важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности — на 14%, нарушений микроциркуляторного русла — на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию. Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Ингибиторы дпп 4 препараты

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее — за метформином (Глюкофаж) — единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Группа ЛС Среднее снижение HbA1c
«Классические препараты»

ПСМ

Бигуаниды

Глиниды

ТЗД

Блокаторы α-глюкозидаз

1,0-2,5%

1,0-2,0%

1,1-1,5%

1,0-1,5%

0,5-1,0%

Препараты «новой эры»

Ингибиторы ДПП-4

Аналоги ГПП-1

0,5-1,5%

1,0-1,5%

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС — Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

  1. глибенкламид (Манинил);
  2. гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард);
  3. глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее — за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс, объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды, представленные репаглинидом (НовоНорм) и натеглинидом (Старликс), — относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, — необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС — пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус), его комбинация с метформином (Галвус Мет), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1эксенатид (Баета) и лираглутид (Виктоза). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих — эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин — естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол). Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии. Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B1(тиамину) и B6(пиридоксин), которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин). Эта модификация витамина B1, входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум, в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор, который содержит таурин — естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов — триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca2+ и K+, на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа

Ингибиторы дпп 4 препараты

Источник: medi.ru


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.