Пероральные сахароснижающие препараты классификация

д.м.н., проф. Лобанова Е.Г., к.м.н. Чекалина Н.Д.

Гипогликемические, или противодиабетические средства — лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета.

Наряду с инсулином, препараты которого пригодны только для парентерального применения, существует ряд синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие и эффективных при приеме внутрь. Основное применение эти ЛС имеют при сахарном диабете типа 2.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства классифицируют по основному механизму гипогликемического действия:

ЛС, повышающие секрецию инсулина:

производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

меглитиниды (натеглинид, репаглинид).

ЛС, преимущественно повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (сенситайзеры):


бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);

тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон).

ЛС, нарушающие всасывание углеводов в кишечнике:

ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол).

Гипогликемические свойства у производных сульфонилмочевины были обнаружены случайно. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в 50-х годах XX в., когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом и был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения сахарного диабета. Первыми такими препаратами были карбутамид (Германия, 1955 г.) и толбутамид (США, 1956 г.). В это же время эти производные сульфонилмочевины начали применяться в клинической практике. В 60–70-х гг. XX в. появились препараты сульфонилмочевины II поколения. Первый представитель препаратов сульфонилмочевины второй генерации — глибенкламид — начал применяться для лечения сахарного диабета в 1969 г., в 1970 г. начали использовать глиборнурид, с 1972 г. — глипизид. Почти одновременно появились гликлазид и гликвидон.


В 1997 г. для лечения сахарного диабета был разрешен репаглинид (группа меглитинидов).

История применения бигуанидов берет начало еще в Средних веках, когда для лечения сахарного диабета использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из этого растения был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), но в чистом виде он оказался очень токсичным. В 1918–1920 гг. были разработаны первые ЛС — производные гуанидина — бигуаниды. Впоследствии, из-за открытия инсулина, попытки лечить сахарный диабет бигуанидами отошли на второй план. Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) были внедрены в клиническую практику только в 1957–1958 гг. вслед за производными сульфонилмочевины I поколения. Первым препаратом этой группы был фенформин (в связи с выраженным побочным эффектом — развитием лактацидоза — изъят из употребления). Буформин, обладающий относительно слабым гипогликемическим действием и потенциальной опасностью развития лактацидоза, также был снят с производства. В настоящее время из группы бигуанидов применяется только метформин.

Тиазолидиндионы (глитазоны) также вошли в клиническую практику в 1997 г. Первым ЛС, допущенным к применению в качестве гипогликемического средства, был троглитазон, но в 2000 году его использование было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. На сегодняшний день из этой группы применяются два ЛС — пиоглитазон и росиглитазон.


Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток. На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Ген рецептора сульфонилмочевины клонирован. Установлено, что классический высокоаффинный рецептор сульфонилмочевины (SUR-1) представляет собой белок с молекулярной массой 177 кДа. В отличие от других производных сульфонилмочевины, глимепирид связывается с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами и имеющим молекулярную массу 65 кДа (SUR-X). Кроме того, в состав К+-канала входит внутримембранная субъединица Kir 6.2 (белок с молекулярной массой 43 кДа), которая отвечает за транспорт ионов калия. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бета-клеток. Повышение концентрации ионов К+ внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток.


При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы восстанавливается.

Некоторые препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Экстрапанкреатические эффекты не имеют большого клинического значения, к ним относят увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Кроме того, имеются данные, что производные сульфонилмочевины стимулируют высвобождение соматостатина и тем самым подавляют секрецию глюкагона.

Производные сульфонилмочевины:

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

В настоящее время в России препараты сульфонилмочевины I поколения практически не применяют.

Основное отличие препаратов II поколения от производных сульфонилмочевины I поколения — бoльшая активность (в 50–100 раз), что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов.


дельные представители гипогликемических производных сульфонилмочевины I и II поколения различаются по активности и переносимости. Так, суточная доза препаратов I поколения — толбутамида и хлорпропамида — 2 и 0,75 г соответственно; а препаратов II поколения — глибенкламида — 0,02 г; гликвидона — 0,06–0,12 г. Препараты II поколения обычно лучше переносятся больными.

Препараты сульфонилмочевины имеют различную выраженность и продолжительность действия, что и определяет выбор ЛС при назначении. Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает глибенкламид. Он используется как эталон для оценки гипогликемического действия вновь синтезируемых препаратов. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время глибенкламид выпускают как в виде традиционной лекарственной формы, так и в виде микронизированной формы — измельченная особым образом форма глибенкламида, обеспечивающая оптимальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль за счет быстрого и полного всасывания (биодоступность — около 100%) и дающая возможность использовать ЛС в меньших дозах.


Гликлазид — второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.

Гликвидон является ЛС, которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почки выводится лишь 5% метаболитов, остальное (95%) — через кишечник.

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов.

Пероральные противодиабетические препараты являются основными средствами лекарственной терапии сахарного диабета типа 2 (инсулинонезависимого) и обычно назначаются больным старше 35 лет без кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии.

Препараты группы сульфонилмочевины не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток), при наличии кетоза или диабетической комы в анамнезе, при гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне диетотерапии.


Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сут. При дозах инсулина до 10 ЕД/сут можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.

Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности, преодолеть которую позволяет комбинированная терапия с препаратами инсулина. При сахарном диабете типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины дает возможность снизить суточную потребность в инсулине и способствует улучшению течения заболевания, в том числе замедлению прогрессирования ретинопатии, что в определенной степени связано с ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения). Вместе с тем, имеются указания на их возможное атерогенное действие.

Кроме того, что производные сульфонилмочевины комбинируют с инсулином (такую комбинацию считают целесообразной, если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день), иногда их комбинируют с бигуанидами и акарбозой.


При использовании сульфонамидных гипогликемических препаратов следует учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии). При сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах возникает антагонизм  — тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствие открытия калиевых каналов, а БКК нарушают поступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно в связи с задержкой окисления ацетальдегида. Возможны антабусоподобные реакции.

Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды.

Нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повышение массы тела, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит).


Использование препаратов сульфонилмочевины в период беременности не рекомендуется, т.к. большинство из них относится к классу С по FDA (Food and Drug Administration, США), вместо них назначают инсулинотерапию.

Пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС (глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом возрасте предпочтительнее использовать короткодействующие производные — гликлазид, гликвидон.

Меглитиниды — прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид — производное бензойной кислоты. Несмотря на отличие по химической структуре от производных сульфонилмочевины, он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается). Как и у производных сульфонилмочевины, основной побочный эффект — гипогликемия. С осторожностью назначают репаглинид больным с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Натеглинид — производное D-фенилаланина. В отличие от других пероральных сахароснижающих средств, эффект натеглинида на секрецию инсулина более быстрый, но менее стойкий. Применяют натеглинид преимущественно для снижения постпрандиальной гипергликемии при диабете типа 2.


Бигуаниды, которые начали использовать для лечения сахарного диабета типа 2 в 70-е годы XX в., не стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Их действие в основном определяется угнетением глюконеогенеза в печени (в т.ч. гликогенолиза) и повышением утилизации глюкозы периферическими тканями. Они также тормозят инактивирование инсулина и улучшают его связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм).

Бигуаниды (в отличие от производных сульфонилмочевины) не снижают уровень глюкозы в крови у здоровых людей и у больных диабетом типа 2 после ночного голодания, но существенно ограничивают его возрастание после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемию.

Гипогликемические бигуаниды — метформин и другие — также применяют при сахарном диабете типа 2. Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен. Препараты этой группы тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в жирные кислоты), активируют липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают аппетит, способствуют уменьшению массы тела. В ряде случаев их применение сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) в сыворотке крови. При сахарном диабете типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Так, 85–90% больных сахарным диабетом типа 2 имеют повышенную массу тела. Поэтому при сочетании сахарного диабета типа 2 с избыточной массой тела показаны ЛС, нормализующие липидный обмен.

Показанием к назначению бигуанидов является сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности диетотерапии, а также при неэффективности препаратов сульфонилмочевины.

При отсутствии инсулина эффект бигуанидов не проявляется.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение препаратов этой группы.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение некоторых препаратов этой группы.

Бигуаниды противопоказаны при наличии ацидоза и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при состояниях, сопровождающихся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия) и др.

Побочные эффекты бигуанидов отмечаются чаще, чем у производных сульфонилмочевины (20% против 4%), прежде всего это побочные реакции со стороны ЖКТ: металлический привкус во рту, диспептические явления и др. В отличие от производных сульфонилмочевины, гипогликемия при применении бигуанидов (например метформина) возникает очень редко.

Лактацидоз, появляющийся иногда при приеме метформина, относят к серьезным осложнениям, поэтому не следует назначать метформин при почечной недостаточности и состояниях, которые предрасполагают к его развитию — нарушение функции почек и/или печени, сердечная недостаточность, патология легких.

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что может привести к кумуляции бигуанидов, кроме того, циметидин снижает биотрансформацию бигуанидов в печени.

Комбинация глибенкламида (производное сульфонилмочевины II поколения) и метформина (бигуанид) оптимально сочетает их свойства, позволяя достичь требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из ЛС и снизить, тем самым, риск развития побочных эффектов.

С 1997 г. в клиническую практику вошли тиазолидиндионы (глитазоны), в основе химической структуры которых лежит тиазолидиновое кольцо. В эту новую группу противодиабетических средств входят пиоглитазон и росиглитазон. ЛС этой группы повышают чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулиноответственных генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени; снижают средние уровни триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование гемоглобина.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3–4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию.

Существенную роль в положительном влиянии акарбозы на метаболизм глюкозы принадлежит глюкагон-подобному пептиду-1 (ГПП-1), который синтезируется в кишечнике (в отличие от глюкагона, синтезируемого клетками поджелудочной железы) и выделяется в кровь в ответ на прием пищи.

Показано, что длительная терапия акарбозой сопровождается достоверным снижением риска развития кардиальных осложнений атеросклеротического характера. Применяют ингибиторы альфа-глюкозидаз в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза составляет 25–50 мг непосредственно перед едой или во время еды, и в последующем может быть постепенно увеличена (максимальная суточная доза 600 мг).

Показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидаз являются сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии (курс которой должен составлять не менее 6 мес), а также сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Препараты этой группы могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфа-глюкозидаз необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в т.ч. сахарозы.

Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами. Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ. При совместном применении с антацидами, адсорбентами и ферментами, улучшающими процесс пищеварения, эффективность акарбозы снижается.

Таким образом, группа гипогликемических средств включает целый ряд эффективных препаратов. Они обладают различным механизмом действия, отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам. Знание этих особенностей позволяет врачу сделать максимально индивидуальный и правильный выбор терапии.

Литература

Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов// РМЖ.- Т. 14.- № 26.- С.1867-1871.

Аронов Д.М. Двойное практическое действие акарбозы – ингибитора альфа-глюкозидазы// Фарматека.- 2004.- № 5, С.39-43.

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г.Катцунга.- 1998.- Т.2.- С. 194-201.

Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н., Аметов А.С. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2006.- Т.14.- № 26.- С.1878-1883.

Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2005.- Т.13.- № 26.- С.1761-1766.

Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Таблетированные препараты для лечения сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2006.- Т.14.- № 26.- С.1950-1953.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общ. ред. А.Г. Гилмана, ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- С. 1305-1310.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- т. 2.- С. 17-25.

Машковский М.Д. Лекарства XX века.- 1998.- С. 72, 73.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- С. 570-575.

Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Метформин – единственный бигуанид с широким спектром действий, рекомендованный IDF как препарат первого ряда выбора// РМЖ.- 2006.- Т.14.- № 27.- С.1991-1996.

Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Е.Н. Андреева, С.Д. Арапова и др.; под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.- М.: Литтерра, 2006.- С. 40-59.- (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 12).

Регистр лекарственных средств России РЛС Пациент/ Под ред. Г.Л. Вышковского.- М.: 2005. — вып. 5.- С. 72-76.

Фармакология с рецептурой: Учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд., испр..- СПб.: СпецЛит., 2006.- С. 693-697.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VII.- М.: ЭХО, 2006.- С. 360-365.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 7-е. изд., перераб. и доп..- М.: Гэотар-Мед, 2002.- С. 433-443.

Источник: www.rlsnet.ru

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Количество больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) неуклонно возрастает. По данным Diabetes Atlas 2000, в мире зарегистрирован 151 миллион больных СД2. В то же время эксперты говорят о том, что количество невыявленного сахарного диабета (СД) может превышать регистрируемый сегодня уровень в 2–3 раза. Поэтому рациональная фармакотерапия этого заболевания является предметом многочисленных научных и клинических исследований. Одним из самых крупных исследований последнего времени явилось Британское проспективное исследование по контролю сахарного диабета и развитию осложнений (UKPDS). Оно продолжалось около 20 лет, в нем участвовало более 5000 больных СД2. Больные были разделены на группы, получавшие с момента выявления СД разные виды лечения: только диету, различные пероральные сахароснижающие препараты, инсулинотерапию.

Исследование показало возможность уменьшения частоты осложнений заболевания при интенсивной тактике лечения. Было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c на 1% (в результате интенсивного лечения СД с применением различных методов в течение 10 лет) снижает частоту осложнений СД в целом на 21%, микрососудистые осложнения на 35%, инфаркт миокарда на 18%, инсульт на 15%, смертность по диабету на 25%, общую смертность на 17%. С учетом большой опасности хронической (и часто не осознаваемой пациентами и даже врачами) декомпенсации СД в плане развития сосудистых осложнений, в последние годы разработаны более жесткие критерии компенсации (точнее сказать, цели лечения) СД2 (табл. 1) и пересмотрены некоторые терапевтические подходы к данной группе больных. Последний пересмотр этих критериев был проведен в 1998–99 гг. после изучения результатов исследования UKPDS.

 

Пероральные сахароснижающие препараты классификация

Дополнительная цель: прекращение курения или уменьшение, насколько это возможно.

Одной из целей лечения сахарного диабета следует считать и снижение веса при его избытке.

Основными принципами лечения СД2 в настоящее время являются:

 

  • диета
  • физические нагрузки
  • сахароснижающие препараты
    – пероральные сахароснижающие препараты
    – инсулин
  • обучение больных
  • самоконтроль показателей обмена веществ
  • раннее лечение осложнений и сопутствующих заболеваний (например, адекватный контроль артериального давления, липидов крови).

Диетотерапия

Эффективное лечение СД2 невозможно без соблюдения диеты, вне зависимости от того, получает больной дополнительно какие–либо сахароснижающие средства (в том числе инсулин) или нет. Питание больного СД2 должно отвечать ряду требований:

1. Оптимизация массы тела (для 80–90% больных с избытком массы – ее снижение).

2. Предотвращение постпрандиальной (после еды) гипергликемии.

3. Профилактика или лечение факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний (дислипидемии, артериальной гипертонии).

4. Соблюдение всех принципов здорового питания, включая правильные соотношения всех необходимых нутриентов, достаточное количество витаминов, минеральных веществ и т.д.

Основную причину нарушения углеводного обмена при СД2 составляет избыточная масса тела. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Достигнуть снижения веса можно только путем ограничения калорийности рациона. Физическая нагрузка при СД2 играет, как правило, вспомогательную роль и особенно важна для длительного поддержания полученного эффекта.

Следует помнить, что не имеет смысла рекомендовать больному точный подсчет калоража. Во–первых, это практически невозможно. Человек питается смешанной пищей, а таблицы калорийности содержат информацию лишь о продуктах в чистом виде, что ведет к грубым ошибкам при попытках подсчета калорийности реального питания. Во–вторых, взвешивание каждого куска, постоянная сверка с таблицами калорийности, лишают процесс питания гедонической (доставляющей удовольствие) ценности. Собственно говоря, важно не столько само по себе рекомендуемое количество калорий, сколько реальное сокращение калорийности по сравнению с предшествующим питанием, которое и привело к избытку веса. Информация о низкокалорийной диете для больного должна быть простой, ясной и применимой в его повседневной жизни. Исходя из калорийности компонентов пищи (вода – 0 ккал, 1 г белка – 4 ккал, 1 г углеводов – 4 ккал, 1 г жира – 9 ккал, 1 г алкоголя – 7 ккал), основные принципы низкокалорийной диеты сводятся к следующему: во–первых, необходимо исключить или резко ограничить высококалорийные продукты – богатые жирами, алкоголь, сахар и сладости; во–вторых, употреблять в меньшем по сравнению с прежним (т.е. привычным для данного больного) количестве продукты средней калорийности – белки и крахмалы; в–третьих, свободно, без всяких ограничений, употреблять (замещая уменьшившийся за счет перечисленных ограничений объем питания) низкокалорийные продукты – овощи, зелень, некалорийные напитки.

Большинству больных СД2 следует рекомендовать дробное питание (5–6 раз в день малыми порциями). Оно позволяет избежать сильного чувства голода при уменьшении привычного объема питания, а также препятствует как постпрандиальной гипергликемии (порция углеводов в каждом приеме пищи должна быть невелика), так и гипогликемиям у больных на медикаментозной сахароснижающей терапии (частый прием небольших количеств углеводов).

Предотвращение постпрандиальной гипергликемии является вторым принципом диеты для больного СД2. Часто ему придают первостепенное значение, забывая, что патогенетически более важной является нормализация массы тела. Кроме дробного режима питания, снизить постпрандиальную гликемию помогают следующие меры: исключение из диеты легкоусвояемых углеводов в чистом виде (сахара, меда, сладких напитков, фруктовых соков), увеличение количества растительных волокон в пище, минимальная кулинарная обработка.

Диетические рекомендации для больных с нормальной массой тела сводятся, в конечном итоге, только к устранению высокой постпрандиальной гликемии. Сокращения калорийности рациона им, разумеется, не требуется.

Физические нагрузки

Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД2. Кроме ускорения снижения веса, физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого – показатели состояния углеводного обмена, а также нормализует липидемию. Считается, что наиболее приемлемой и безопасной (в связи с наличием сопутствующих заболеваний) тактикой физических упражнений являются занятия с начальной продолжительностью 5 – 10 минут и постепенным увеличением времени до 30–40 минут по крайней мере 2–3 раза в неделю. Если больной получает сахароснижающие препараты, на первый план должна выдвигаться осторожность в связи с возможной гипогликемией.

Пероральные сахароснижающие препараты

Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания у больных СД2 представляют определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД2, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае.

Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) при впервые выявленном СД2 рекомендуется, если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена. К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Альтернативой здесь могло бы быть направление в «Школу диабета» для группового обучения с целью изменения отношения к питанию или привлечение психолога к процессу изменения поведения пациента.

На сегодняшний день в клинической практике применяются ПССП следующих классов:

1. Производные сульфонилмочевины

2. Бигуаниды

3. Ингибиторы a-глюкозидаз

4. Прандиальные регуляторы гликемии

5. Тиазолидиндионы

6. Комбинированные препараты.

Механизмы действия этих классов препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия – замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике и за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии.

Производные сульфонилмочевины

Невзирая на факт наличия у больных СД2 гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретогогов, т.е. их действие основано прежде всего на способности стимулировать секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран b-клеток. Это связывание приводит к закрытию АТФ–зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран b-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, ПСМ активируют тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.

ПСМ делятся на препараты первой и второй генерации. Основное отличие препаратов второй генерации от первой заключается в их большей активности. Так, препараты второго поколения оказывают в 50–100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации, в связи с чем применяются в значительно меньших дозах. Соответственно, риск побочных эффектов у препаратов второй генерации ниже, чем у первой. В настоящее время в клинической практике (во всяком случае в России) применяются только ПСМ второй генерации. Все ПСМ имеют в целом сходную структуру, и их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Но некоторые различия в химической структуре приводят к тому, что каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют оптимально использовать их в тех или других ситуациях.

Назначают ПСМ с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1–2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемичеких состояний у лиц старческого возраста.

Глибенкламид остается одним из наиболее широко применяемых в мире ПСМ. Он обладает максимальным сродством к АТФ–зависимым К–каналам b-клеток, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или показаний к его применению. В настоящее время в России применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные.

Биодоступность немикронизированной формы составляет до 70%, а концентрация в крови достигает максимума через 4–6 ч после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, сахароснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Выводится из организма на 50% почками и на 50% с желчью. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно составляя 10–15 мг) и назначается обычно в 1–2 приема. Часто применяемое в обычной практике назначение в 3 приема не является обоснованным в отношении увеличения его эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 мин до еды.

Появившиеся в последние годы микронизированные формы (1,75 и 3,5) характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой, фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм – до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30–40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут.

Глипизид в настоящее время представлен двумя основными формами: традиционной и новой – ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система).

Начальная доза препарата – 2,5 – 5 мг, максимальная суточная – 20 мг. Время действия традиционной формы препарата составляет 12–24 ч, поэтому он назначается в основном 2 раза в день перед приемами пищи. Новая форма глипизида ГИТС выпускается под названием ретард. Отличие ее от традиционной формы глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро разделено на два слоя: «активный», содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Таким образом, поступление препарата из таблетки в желудочно–кишечный тракт осуществляется постоянно и постепенно, до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6–12 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 24 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Это более удобно и повышает приверженность больного лечению. ГИТС– форма достаточно безопасна в плане гипогликемических реакций. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет – риск развития гипогликемий у которых выше.

Гликлазид (Диабетон), помимо сахароснижающего эффекта (более мягкого, чем у глибенкламида), оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Также считается, что гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушена при СД2. Период полувыведения составляет 12 ч, поэтому чаще всего применяется в 2 приема. Метаболизируется в печени, большая часть выводится почками. Начальная суточная доза – 40–80 мг, максимальная – 320 мг. Совсем недавно появилась новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением – Диабетон МВ. Почти 100% биодоступность позволила снизить дозу гликлазида при использовании такой формы до 30–120 мг в сутки. Длительность действия составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. Такой режим применения, а также действие гликлазида преимущественно на первую фазу секреции инсулина обеспечивают меньший риск гиперинсулинемии. Результатом такого, более мягкого, действия является низкая частота гипогликемий, отсутствие прибавки веса и относительно более позднее развитие вторичной резистентности к препарату.

Гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно–кишечный тракт и лишь 5% – через почки. В связи с тем, что другие сахароснижающие препараты выводятся в значительной мере через почки, при диабетической нефропатии или сопутствующем поражении почек высок риск их кумуляции с развитием тяжелых гипогликемий. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают (при необходимости до 120–180 мг). Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день.

Глимепирид имеет ряд специфических особенностей. Он отличается от других ПСМ тем, что связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кД), а с другим белком, сопряженным с АТФ–зависимыми К–каналами b-клеток и имеющим молекулярную массу 65 кД. В связи с этим препарат в 2,5–3 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина b-клетками. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8–9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Большая продолжительность эффекта (24 часа) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. При этом усиление секреции инсулина происходит почти исключительно во время приемов пищи, что значительно снижает риск гипогликемических состояний. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами. Максимальная доза – 8 мг.

При терапии больных ПСМ в ряде случаев наблюдается резистентность к препаратам данной группы. В том случае, когда отсутствие ожидаемого сахароснижающего эффекта наблюдается с первых дней лечения, несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, принято говорить о первичной резистентности к ПСМ, которая наблюдается у 5% впервые диагносцированных больных. Как правило, первичная резистентность к ПСМ обусловлена снижением остаточной секреции собственного инсулина и диктует необходимость перевода пациентов на инсулинотерапию. Вторичная резистентность к ПСМ обычно развивается через несколько лет от начала лечения. Ежегодно это явление обнаруживается у 5–10% больных с СД2. У некоторых из этих больных имеет место более медленно прогрессирующий СД1. При лечении таких больных обязательна инсулинотерапия. У другой группы больных снижение остаточной секреции инсулина наблюдается лишь при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторов b-клеток к глюкозе. У части из этих больных назначение инсулинотерапии на небольшой срок восстанавливает чувствительность глюкорецепторов и позволяет вновь вернуться к пероральной сахароснижающей терапии. Вторичная резистентность к ПСМ может быть вызвана обострением сопутствующих заболеваний. После купирования этих состояний эффективность ПСМ может восстановиться. В ряде случаев имеет место не истинная вторичная резистентность к ПСМ, а ухудшение их эффекта вследствие несоблюдения диеты.

Всегда необходимо помнить о риске гипогликемических реакций при использовании ПСМ и предупреждать больных о необходимости ношения с собой легкоусвояемых углеводов. Гипогликемия является, скорее, не побочным, а прямым эффектом ПСМ, но свидетельствует о неправильном подборе дозы или нарушении режима питания. Особенностью гипогликемий, вызванных ПСМ (в отличие от большинства «инсулиновых» гипогликемий), является их пролонгированность в связи с длительным периодом полувыведения этих препаратов, особенно в пожилом возрасте. Поэтому после успешного выведения из состояния гипогликемии, она, тем не менее, может рецидивировать в течение 12–72 часов.

Побочные эффекты при применении ПСМ чаще всего нетяжелые. Как правило, они появляются в первые 2 месяца от начала терапии и проявляются диспептическими расстройствами в виде тошноты, иногда рвоты, болей в эпигастрии, ощущением металлического вкуса во рту. Значительно реже встречаются более тяжелые побочные эффекты, которые требуют снижения дозы или полной отмены препаратов. Это кожные аллергические реакции, лейко– и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, токсическое поражение печени и почек. К побочным эффектам ПСМ следует относить и увеличение веса, однако этот эффект можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты.

Бигуаниды

Препараты этой группы не изменяют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Также считается, что они могут уменьшать всасывание углеводов в кишечнике. Влияние бигуанидов на уровень сахара в крови можно оценить, скорее, как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее.

Наиболее опасным побочным эффектом бигуанидов является развитие лактацидоза, в связи с этим долгое время отношение к этой группе было очень негативным, но в 90–е годы один из представителей группы бигуанидов – метформин – был реабилитирован. Было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактацидоза.

Mетформин относительно быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. При суточной дозе 0,5–1,5 г биодоступность составляет 50–60%. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз метформина считается нецелесообразным, так как не способствует дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Полное выведение препарата обычно происходит в течение 8–20 ч. Начальная суточная доза метформина не должна превышать 500 мг. Препарат принимается вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии (при условии отсутствия побочных эффектов) доза препарата может быть увеличена до 500 мг дважды в сутки и далее. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500–1700 мг (500 мг трижды или 850 мг дважды в день). Максимальный эффект при лечении метформином наступает через несколько недель – его не следует ожидать слишком рано. При монотерапии снижение HbA1c составляет 0,9–1,5%.

Помимо перечисленного действия метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД2: снижение общего холестерина на 10%, триглицеридов на 20–30%. Метформин – практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить не к повышению, а даже к снижению массы тела пациентов (в среднем – на 1,5 кг в год). По данным исследования UKPDS, если повышение веса со временем все же происходит, то оно минимально по сравнению с другими препаратами. Поэтому показанием к применению метформина является невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД2 (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии только или в сочетании с применением ПСМ.

Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20% больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы, приемом препарата во время еды и снижением доз при их возникновении. При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно–кишечном тракте витаминов В12 и фолиевой кислоты, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии.

Риск развития лактацидоза при применении метформина минимален по сравнению с остальными бигуанидами и не превышает 8,4 случая на 100 000 больных в год. Тем более, что при развитии лактацидоза речь, как правило, идет не о метформин–индуцированном, а метформин–ассоциированном ацидозе. Лактацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов – на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. Однако следует иметь в виду даже столь незначительную опасность развития лактацидоза и контролировать содержание лактата (оптимально – около двух раз в год), регулярно оценивать скорость клубочковой фильтрации (развитие почечной недостаточности любого происхождения приведет к кумуляции метформина). При появлении жалоб на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании содержания в крови лактата или креатинина, лечение метформином следует прекратить. К положительным аспектам действия метформина относится то, что сам по себе он практически не способен вызвать гипогликемию.

Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе. Прием метформина должен быть приостановлен за 1–2 дня до проведения любого контрастного исследования в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контраста.

Метформин может применяться как в виде монотерапии с диетой у лиц с СД2 и ожирением, так и в сочетании с ПСМ или инсулином. Указанная комбинированная терапия назначается в том случае, если желаемый терапевтический эффект на фоне монотерапии не достигается.

Ингибиторы a-глюкозидаз

Ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза) представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди–, олиго– и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т.е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, акарбоза наиболее эффективна при высоком уровне гликемии после еды и нормальном – натощак. Для достижения нормального уровня чаще всего приходится использовать другие ПССП. К сожалению, в реальной клинической практике эффективность монотерапии акарбозой не столь значительна и проявляется в основном у больных с впервые выявленным СД.

Побочные эффекты акарбозы не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой с повышенным газообразованием. У пациентов возникает метеоризм и диарея. Пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты: употребление большого количества углеводов, как медленно, так и быстроусвояемых. Поэтому у некоторых больных побочные эффекты акарбозы являются дополнительным фактором, требующим соблюдения диеты.

Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в самом начале приема пищи. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличивать до 300–600 мг/сут.

Противопоказанием для назначения акарбозы являются такие заболевания желудочно–кишечного тракта, как грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника, протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острые и хронические гепатиты, панкреатиты, колиты.

Гипогликемии на фоне терапии акарбозой не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам (передозировка ПСМ, в комбинации с которыми применялся препарат), акарбоза замедляет всасывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой ситуации они должны принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Обычный сахар оказывается неэффективным.

Прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды)

Репаглинид – первый зарегистрированный в России препарат из этой группы. Он стимулирует секрецию инсулина b-клетками, но является представителем принципиально иного класса химических соединений, нежели ПСМ. Относится к производным карбамоил–метил–бензоевой кислоты. Препарат стимулирует секрецию инсулина, связываясь со своим собственным специфичным участком (молекулярная масса 36 кД), являющимся частью АТФ–зависимого К–канала. Все это и обуславливает специфические фармакологические свойства препарата.

Репаглинид in vitro (в отличие от ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина b-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5–10 мин, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 мин – 1 ч, что позволяет лучше регулировать уровень постпрандиальной гликемии. Препарат столь же быстро инактивируется (период полувыведения 40 мин – 1 ч), поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема препарата, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в b-клетке. Все это ведет к значительно более медленному истощению b-клеток. Инактивация препарата происходит в печени, более 90% выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне применения новонорма не зарегистрировано случаев гипогликемической комы.

Дозировка – от 0,5 до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 2–4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, т.к. при лечении ПСМ в этом случае возникал бы риск гипогликемии. Максимальная доза составляет 16 мг в сутки.

Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем СД2, т.е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования препарата происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемии натощак остается повышенной, его можно успешно комбинировать с метформином или пролонгированным инсулином перед сном.

Натеглинид является еще одним представителем прандиальных регуляторов гликемии. Он представляет собой производное аминокислоты D–фенилаланина. Механизм действия и все основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства схожи с репаглинидом. Можно отметить, что натеглинид практически не требует подбора дозы. Стандартная разовая доза – 120 мг перед каждым основным приемом пищи.

Тиазолидиндионы

Препараты тиазолидиндионового ряда (пиоглитазон, розиглитазон) вошли в клиническую практику только в последние годы. Подобно бигуанидам, эти препараты не стимулируют секрецию инсулина, но повышают чувствительность к нему периферических тканей. Соединения этого класса выступают в роли агонистов ядерных PPAR-g рецепторов (peroxisome proliferator–activated receptor). PPAR-g рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация PPAR-g рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к инсулину благоприятно влияет на липидный профиль (повышается уровень липопротеидов высокой плотности, снижается содержание триглицеридов). Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, для получения максимального эффекта требуется до 2–3 мес. В клинических исследованиях эти препараты обеспечивали снижение уровня HbA1c при монотерапии примерно на 0,5–2%. Препараты данного класса могут применяться в сочетании с ПСМ, инсулином или метформином. Сочетание с метформином обосновано в связи с тем, что действие бигуанидов направлено в большей степени на подавление глюконеогенеза, а действие тиазолидиндионов – на повышение периферической утилизации глюкозы. Гипогликемии они практически не вызывают (но как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемий в сочетании с секретогогами).

В настоящее время в России зарегистрирован препарат из группы тиазолидиндионов пиоглитазон. У препарата, который относится ко второму поколению тиазолидиндионов, не было обнаружено гепатотоксического действия (применение препарата «первого поколения» троглитазона было из–за этого запрещено). На фоне лечения рекомендуется контроль уровня аланин– и аспартаттрансферазы и прекращение приема препарата при уровне ферментов, вдвое превышающем норму. Пиоглитазон инактивируется в печени, выделяется преимущественно с желчью. Одним из побочных эффектов может быть появление отеков, а также прибавка веса. Препарат назначают один раз в сутки вне зависимости от приемов пищи. Суточная доза варьирует от 15 до 45 мг.

Комбинированные препараты

Традиционно лечение СД2 начинают с монотерапии метформином или ПСМ и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных СД2 постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации, имея гликированный гемоглобин HbA1c на уровне не ниже 9%. В исследовании UKPDS также была отмечена ограниченная возможность монотерапии при длительном поддержании хорошего гликемического контроля. Через 3 года после установления диагноза только 50% были в состоянии достичь рекомендуемого уровня HbA1c при использовании монотерапии, а к 9 году эта цифра составила менее 25%. Логичным представляется интенсивное терапевтическое воздействие в возможно более ранние сроки одновременно на оба патогенетических звена, вызывающих гипергликемию для того, чтобы добиться постоянного уровня HbA1c менее 7%, рекомендуемого в качестве цели для профилактики осложнений.

Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически: такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем высокие дозы одного препарата. Но, с другой стороны, комбинированная терапия может приводить к снижению комплаентности больных в отношении лечения. В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций. В настоящее время используются готовые комбинации ПСМ и метформина.

Инсулинотерапия

Число больных СД2, требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД1. К сожалению, существует множество причин (скорее психологических, чем объективных), из–за которых инсулинотерапия при СД2 зачастую назначается слишком поздно и рассматривается, как «последняя возможность» в лечении СД. На самом деле, помня о гетерогенности СД2, можно сказать, что в ряде случаев инсулин должен назначаться очень рано, если не вообще с самого начала заболевани

Источник: www.rmj.ru


Leave a Comment

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.